Как генетические варианты метаботропных глутаматных рецепторов влияют на симптомы аутизма

Роль глутамата в развитии аутизма

Глутамат (Glu) — ключевой нейромедиатор, участвующий в процессах памяти и обучения. Дисбаланс глутаматергической передачи связывают с патофизиологией расстройств аутистического спектра (РАС). Действие глутамата опосредуется через рецепторы, среди которых выделяют ионотропные (iGluR) и метаботропные (mGluR) рецепторы.

Метаботропные глутаматные рецепторы и их функции

Метаботропные глутаматные рецепторы (mGluR) подразделяются на 8 типов (GRM1–GRM8) и играют важную роль в:

• обучении и памяти,
• регуляции тревожности,
• восприятии боли.

Они локализованы в гиппокампе, коре головного мозга, мозжечке и периферических тканях.

Методы исследования

В исследовании участвовали 340 семей с детьми с РАС и 396 здоровых добровольцев из индо-кавказской популяции. Для оценки тяжести симптомов использовалась шкала CARS2-ST (Childhood Autism Rating Scale 2 — Standard Test).

Генетический анализ

Изучались следующие генетические варианты:

• GRM5 rs905646 (G/A),
• GRM6 rs762724 (C/T) и rs2067011 (A/G),
• GRM7 rs3792452 (C/T).

Генотипирование проводилось с помощью ПЦР-ПДРФ (полимеразная цепная реакция — полиморфизм длины рестрикционных фрагментов) и TaqMan-анализа.

Измерение экспрессии генов

Экспрессия генов GRM5, GRM6 и GRM7 оценивалась методом количественной ПЦР (qPCR) в периферической крови.

Основные результаты

У пациентов с РАС обнаружены:

• Повышенная частота аллеля rs2067011 'A' и генотипа 'AA'.
• Сниженная экспрессия mGluR в периферической крови, особенно при наличии вариантов rs905646 'AA', rs762724 'TT', rs2067011 'GG' и rs3792452 'CC'.
• Более высокие баллы по шкале CARS2-ST при наличии аллелей rs762724 'T' и rs2067011 'G'.

Гендерные различия

У девочек с РАС варианты rs762724 'T' и rs3792452 'C' ассоциировались с повышенными баллами за невербальную и вербальную коммуникацию. У мальчиков вариант rs762724 'CC' коррелировал с более низкими показателями по шкале "Использование тела".

Обсуждение

Сниженная экспрессия генов метаботропных глутаматных рецепторов в присутствии "рисковых" генетических вариантов может усиливать симптомы аутизма. Это согласуется с предыдущими исследованиями, показавшими роль mGluR5 и mGluR7 в нейроразвитии.

Ограничения исследования

Основные ограничения включают:

• Небольшое количество девочек в выборке,
• Анализ только периферической крови (без данных по ЦНС),
• Исследование только четырех генетических вариантов.

Заключение

Генетические варианты метаботропных глутаматных рецепторов влияют на экспрессию этих рецепторов и тяжесть симптомов РАС. Для подтверждения результатов необходимы дальнейшие исследования с включением центральной нервной системы.