ИИ открыл новый класс антибиотиков впервые за 60 лет

Прорыв в мировой медицине: Искусственный интеллект против супербактерий

Впервые более чем за шесть десятилетий ученым удалось совершить фундаментальный прорыв в фармакологии: с помощью технологий искусственного интеллекта (ИИ) и алгоритмов машинного обучения был открыт совершенно новый класс антибиотиков. Данное открытие призвано решить одну из наиболее острых проблем современного здравоохранения — лечение инфекций, вызванных бактериями с множественной лекарственной устойчивостью.

Этот исторический успех достигнут междисциплинарной группой исследователей, представляющих Массачусетский технологический институт (MIT), Гарвардский университет и Институт Броуда при MIT и Гарварде в Кембридже, штат Массачусетс. Применение передовых моделей глубокого обучения позволило ускорить процесс поиска эффективных молекулярных соединений, на который традиционными методами ушли бы десятилетия.

Глобальный кризис устойчивости к антимикробным препаратам

Устойчивость к антимикробным препаратам (УАП) — это феномен, при котором микроорганизмы (бактерии, вирусы, грибки и паразиты) эволюционируют и теряют восприимчивость к лекарственным средствам, созданным для их уничтожения. В настоящее время УАП признана Всемирной организацией здравоохранения одной из главных угроз глобальному здоровью и безопасности человечества.

Согласно авторитетному международному отчету The Review on Antimicrobial Resistance («Обзор проблемы устойчивости к антимикробным препаратам»), подготовленному по поручению правительства Великобритании, при сохранении текущих темпов роста резистентности к 2050 году от инфекций, вызванных устойчивыми штаммами, ежегодно будут погибать до 10 миллионов человек по всему миру.

Масштаб катастрофы подтверждают и другие фундаментальные научные исследования:

• Согласно масштабному исследованию, опубликованному в научном журнале The Lancet в 2019 году, бактериальная устойчивость к антибиотикам была косвенно связана с 4,95 миллиона смертей во всем мире, а для 1,27 миллиона человек она стала прямой причиной летального исхода.
• По данным отчета Центров по контролю и профилактике заболеваний США (CDC — Centers for Disease Control and Prevention) «Угрозы устойчивости к антибиотикам в США» за 2019 год, только в Соединенных Штатах ежегодно регистрируется более 2,8 миллиона инфекций, устойчивых к антимикробным препаратам, из которых свыше 35 000 завершаются смертельным исходом.

Биологические механизмы возникновения устойчивости

Антимикробные средства представляют собой специфические химические вещества, предназначенные для уничтожения или подавления жизнедеятельности микроорганизмов. К ним относятся противовирусные, противопаразитарные, противогрибковые средства и антибиотики. Устойчивость возникает в результате естественных генетических мутаций микроорганизмов или горизонтального переноса генов между бактериями.

Однако естественный процесс адаптации патогенов критически ускоряется из-за некорректного и избыточного применения медикаментов в медицине и сельском хозяйстве. Бессистемное назначение антибиотиков создает мощное эволюционное давление, при котором выживают и размножаются исключительно самые стойкие мутантные штаммы.

Ситуация в животноводстве и агропромышленном комплексе

Особую тревогу ученых вызывает макромасштабное использование антибактериальных препаратов в животноводстве, где лекарства часто применяются не для лечения заболевших особей, а в качестве стимуляторов роста и средств профилактики. В фундаментальном обзоре Ландерса и соавторов (Landers et al.) «Обзор использования антибиотиков у продуктивных животных: перспективы, политика и потенциал» приводятся пугающие статистические данные:

• Около 88% свиней в промышленном животноводстве получают с кормом антибиотики тетрациклиновой группы или тилозин.
• Примерно 42% мясного крупного рогатого скота регулярно получают тилозин в качестве кормовой добавки.
• Практически 100% молочных коров подвергаются профилактической обработке антибиотиками (включая пенициллины, бета-лактамы и цефалоспорины) в период завершения лактации.

Такая практика приводит к попаданию остаточных количеств антибиотиков и устойчивых штаммов бактерий в окружающую среду, почву, водоемы и продукты питания, замыкая порочный круг передачи резистентных инфекций человеку.

Данные глобального мониторинга ВОЗ

Согласно отчету Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) в рамках Глобальной системы наблюдения за устойчивостью к антимикробным препаратам и их использованием (GLASS — Global Antimicrobial Resistance and Use Surveillance System) за 2022 год, медианный уровень устойчивости в 76 странах достиг критических отметок:

• Показатель устойчивости для метициллин-резистентного золотистого стафилококка составляет 35%.
• Показатель устойчивости для кишечной палочки (Escherichia coli) к цефалоспоринам третьего поколения превышает 40%.

Золотистый стафилококк и штамм MRSA: Летальная угроза

Золотистый стафилококк (Staphylococcus aureus) представляет собой грамположительную бактерию сферической формы, способную вызывать широчайший спектр патологий у человека — от легких дерматологических инфекций и абсцессов до тяжелейших системных поражений, таких как сепсис, эндокардит, остеомиелит и смертельно опасная некротизирующая пневмония.

Особую опасность представляет метициллин-резистентный золотистый стафилококк (MRSA) — штамм, выработавший устойчивость к бета-лактамным антибиотикам (включая пенициллины, метициллин, оксациллин и цефалоспорины). Согласно аналитическому отчету Института показателей и оценки здоровья (IHME — Institute for Health Metrics and Evaluation) за январь 2022 года, только в 2019 году штамм MRSA стал причиной более чем 120 000 смертей по всему миру.

Графовые нейронные сети (ГНС) и революция в фармакологии

Чтобы преодолеть тупик в поиске новых лекарственных средств, ученые обратились к технологиям искусственного интеллекта. В основе данного исследования лежит использование графовых нейронных сетей (ГНС) — специализированного класса искусственных нейронных сетей, предназначенных для обработки данных, представленных в виде графов (сетевых структур с узлами и связями).

В контексте химической физики и фармакологии молекула представляет собой граф, где узлами являются атомы (углерод, кислород, азот, водород и др.), а ребрами графа — химические связи между ними. ИИ-платформа под названием Chemprop, использованная исследователями, способна анализировать трехмерную конфигурацию, распределение электронной плотности и свойства связей в молекуле для прогнозирования ее биологической активности.

«Наше исследование демонстрирует, что графовые нейронные сети можно намного лучше понимать и интерпретировать с помощью графового поиска химических подструктур, которые объясняют и воссоздают предсказания модели», — отметил профессор MIT Джеймс Коллинз (James Collins, Ph.D.), один из ведущих авторов работы.

Важнейшим аспектом новой работы стала так называемая объяснимость ИИ (Explainable AI / XAI). Традиционные нейросети часто работают по принципу «черного ящика», выдавая результат без объяснения причин. Исследователям из MIT и Гарварда удалось заставить ИИ выявлять конкретные химические фрагменты (фармакофоры и подструктуры), которые обеспечивают уничтожение бактерий, не повреждая при этом клетки человека.

Многоэтапный алгоритм виртуального скрининга

Процесс открытия нового антибиотика включал несколько строгих этапов компьютерного (in silico) и лабораторного (in vitro и in vivo) отбора:

1. Первичный скрининг и обучение моделей

На первом этапе ученые провели реальный биологический скрининг 39 300 химических соединений на предмет их способности подавлять рост метициллин-чувствительного штамма S. aureus RN4220. Это испытание выявило 512 активных молекул-кандидатов. Полученные данные были использованы для обучения ансамблей графовых нейронных сетей, чтобы машина научилась связывать химическое строение молекулы с ее антибактериальным эффектом.

2. Оценка цитотоксичности и безопасности для человека

Критически важным требованием к любому лекарству является отсутствие токсичности для человеческих тканей. Поэтому исследователи одновременно провели встречный скрининг всей базы из 39 300 соединений на трех типах человеческих клеток:

• HepG2 — клетки карциномы печени человека (для оценки общей и печеночной токсичности, а также метаболических рисков).
• IMR90 — фибробласты легкого человека (для оценки влияния на соматические ткани).
• HSkMCs — первичные клетки скелетных мышц человека (для оценки системного воздействия на мышечную ткань).

Отобранные ортогональные модели ИИ показали, что около 40% из 512 активных антибактериальных соединений обладали цитотоксичностью. В результате отбора было выделено 306 соединений, обладающих высокой антибактериальной активностью и абсолютной safety-профилированностью для всех трех типов человеческих клеток.

3. Масштабирование на многомиллионные химические библиотеки

Далее ученые дообучили ансамбли из 20 моделей ИИ и применили их для анализа гигантского массива данных, содержащего более 12 миллионов химических соединений:

• Свыше 11,2 миллиона соединений из базы данных доступных для покупки веществ Mcule.
• Более 799 000 соединений из специализированной химической библиотеки Института Броуда.

4. Лабораторная и vivo-валидация

В результате высокопроизводительного фильтра ИИ отдал приоритет 283 соединениям. Они были синтезированы и протестированы в реальной лаборатории против штаммов MRSA. Из них два наиболее перспективных кандидата были направлены на испытания на живых организмах (в экспериментах на моделях мышей).

Результаты исследования и клинические перспективы

В результате проведенных опытов ученые подтвердили высокую эффективность нового класса соединений. Как подчеркивают профессор Коллинз и его коллеги:

«Наш подход позволил выявить несколько соединений с мощной антибиотической активностью против S. aureus. Мы установили, что один конкретный structural-класс обладает чрезвычайно высокой селективностью, преодолевает выработанную устойчивость, имеет благоприятные токсикологические и химические свойства и эффективен как при местном, так и при системном лечении инфекций MRSA в моделях на мышах».

Открытие нового класса антибиотиков с помощью искусственного интеллекта знаменует начало новой эры в фарминдустрии. Использование графовых нейронных сетей позволяет сжать многолетние этапы первичного поиска молекул до нескольких дней, существенно снижая стоимость разработки и открывая путь к победе над супербактериями.