Расстройства аутистического спектра (РАС) и их связь с преждевременными родами

Расстройства аутистического спектра (РАС)

Расстройства аутистического спектра (РАС) являются одной из ведущих причин инвалидности на протяжении всей жизни, с мировой распространенностью около 100 на 10,000 детей. Однако эти показатели сильно варьируются в разных регионах мира: от 1.09 на 10,000 в Южной Корее до 436 на 10,000 в Австралии (Zeidan et al., 2022). Хотя РАС встречаются как у мальчиков, так и у девочек, мальчики диагностируются в четыре раза чаще, чем девочки (Zeidan et al., 2022). Экономический анализ показывает, что затраты в США могут превысить 1 триллион долларов к 2025 году (Leigh & Du, 2015; Wolff & Piven, 2021).

Родители детей с аутизмом с большей вероятностью будут безработными по сравнению с родителями детей без аутизма или с астмой (Lynch et al., 2023). Матери несут основную тяжесть негативных последствий для занятости и финансового бремени (Liao & Li, 2020). Умственная отсталость, часто сопутствующая РАС, усиливает финансовое и эмоциональное напряжение для родителей (Saunders et al., 2015).

Генетическая и экологическая предрасположенность

Ранние исследования показали сильную генетическую составляющую РАС, так как конкордантность у однояйцевых близнецов была значительно выше, чем у разнояйцевых (Bailey et al., 1995; Ritvo et al., 1985). Рецидивы состояния среди братьев и сестер, а также различия в распространенности РАС в зависимости от пола и этнической принадлежности, также указывают на генетическую предрасположенность. Однако более поздние исследования показали, что наследуемость (доля заболевания, обусловленная генетикой) составляет 0.50 (Sandin et al., 2014). Это свидетельствует о том, что экологические или негенетические факторы играют не менее важную роль в этиологии состояния.

В последние два десятилетия все большее внимание уделяется роли осложнений беременности и воздействию инфекционных, фармакологических или токсикологических агентов как потенциальным факторам риска. Женщины, беременность которых осложнялась гиперемезисом беременных (Fejzo et al., 2019; Getahun et al., 2021), гипотиреозом (Andersen et al., 2018; Getahun et al., 2018; Rotem et al., 2020), преэклампсией (Gardener et al., 2009; Getahun et al., 2017; Wallace et al., 2008), отслойкой плаценты (Villamor et al., 2022), инфекциями (Getahun et al., 2023; Zerbo et al., 2015) и воздействием валпроевой кислоты (Hernandez-Diaz et al., 2024), с большей вероятностью имели детей, которым диагностировали РАС, чем женщины без этих состояний.

Преждевременные роды (ПР)

Преждевременные роды (ПР), основная проблема современной акушерства из-за их высокой распространенности и ограниченных методов лечения, также связаны с повышенным риском РАС (Agrawal et al., 2018; Haglund & Kallen, 2011; Pritchard et al., 2016). ПР могут произойти после спонтанного начала схваток, которые продолжаются до родов и рождения до 37 недель гестации (спонтанные ПР, СПР), или как акушерское вмешательство, когда ребенок намеренно рождается до 37 недель гестации (показательные ПР, ППР) путем кесарева сечения или стимуляции родов по причине других осложнений беременности (преэклампсия, отслойка плаценты, фетальный дистресс или внутриутробная задержка роста) с целью оказания помощи новорожденному в отделении интенсивной терапии.

Хотя есть значительное перекрытие, эти различные подтипы ПР отражают разные этиологические условия. СПР чаще всего происходят из-за восходящих микробных инфекций из нижних отделов полового тракта через шейку матки. В этих инфекциях микробный рост в конечном итоге вызывает выработку провоспалительных цитокинов, простагландинов и матриксных металлопротеиназ, которые, в свою очередь, приводят к преждевременным маточным сокращениям, созреванию шейки матки и отслойке плаценты. ППР часто связаны с хроническими состояниями недостаточного развития/перфузии плаценты, такими как преэклампсия и внутриутробная задержка роста. Эти осложнения становятся настолько серьезными, что ребенок должен родиться раньше, чтобы избежать худших исходов, если беременность продолжится дольше.

Уровень ППР увеличивался в течение последних 30 лет благодаря улучшениям в мониторинге сердечного ритма плода и ультразвука, тогда как уровень СПР снижался благодаря улучшениям в дородовом уходе (Ananth & Vintzileos, 2008; Mensah et al., 2023). В результате этих изменений значительно снизилась перинатальная смертность новорожденных (Ananth & Vintzileos, 2008). Влияние подтипа ПР на риск диагностики РАС у потомства и как это может быть изменено полом или этнической принадлежностью ребенка, неясно. Поэтому для проверки этой гипотезы было проведено ретроспективное когортное исследование с использованием электронных медицинских записей (ЭМЗ) из крупной интегрированной системы здравоохранения.

Методы

Это исследование следовало руководству по отчетности STROBE (STrengthening the Reporting of OBservational studies in Epidemiology). Совет по этике Kaiser-Permanente Southern California (KPSC) осуществлял надзор за этим исследованием и одобрил протоколы с отказом от информированного согласия.

Население исследования

KPSC — это интегрированная система здравоохранения, которая предоставляет планы Medicaid и частного страхования более 4 миллионам подписчиков в Южной Калифорнии и оказывает медицинскую помощь в 15 больницах и 236 аффилированных медицинских офисах, все из которых используют централизованную систему ЭМЗ и стандартизированные протоколы для скрининга нейроразвивающихся состояний по всей сети.

Мы провели ретроспективное когортное исследование с использованием индивидуальных ЭМЗ беременных женщин и их детей (n = 498,484), родившихся между 1 января 2010 года и 31 декабря 2021 года в больницах KPSC. Медицинские записи ребенка были связаны с их биологическими матерями с использованием уникальных идентификаторов. Связанные наборы данных содержали информацию о социодемографических и поведенческих характеристиках матерей, анамнезе матерей и акушерстве, а также полную информацию о здравоохранении ребенка. Эти методы связывания данных матери и ребенка были ранее проверены для этой популяции пациентов (Shi et al., 2024). Используя данные, собранные при оказании рутинной клинической помощи каждому индивиду, мы можем снизить риск смещения выборки, ретроспективного и неправильного классификационного смещения в отношении мер воздействия и результатов, которые могут быть введены в исследование.

Записи включались только для одиночных, живых детей, родившихся у членов KPSC от 280/7 до 426/7 недель гестации, и оставались в программе в возрасте от 2 до 13 лет, а их матери также должны были быть членами плана здравоохранения KPSC ≥ 3 месяца (Рисунок 1). После исключений у нас осталось 337,868 родов для анализа. Эти критерии были необходимы, потому что воздействие, результаты и конфаундеры не могут быть адекватно измерены у пациентов, которые были членами менее 3.0; Таблица S1) для объяснения наблюдаемых ассоциаций в этом исследовании.

Заключение

Наши результаты свидетельствуют о том, что как ППР, так и СПР увеличивают риск РАС в дозозависимой манере, но ассоциация может быть сильнее для ППР. Хотя ассоциация наблюдалась как у девочек, так и у мальчиков, влияние ПР на диагностику РАС может быть сильнее для девочек. Этническая принадлежность также может быть фактором риска, с ПР, увеличивающим риск в основном у неиспаноязычного белого и испаноязычного населения.

• РАС: Расстройства аутистического спектра
• ПР: Преждевременные роды
• СПР: Спонтанные преждевременные роды
• ППР: Показательные преждевременные роды
• ЭМЗ: Электронные медицинские записи
• KPSC: Kaiser-Permanente Southern California

Научные термины и аббревиатуры:

РАС: Расстройства аутистического спектра

ПР: Преждевременные роды

СПР: Спонтанные преждевременные роды

ППР: Показательные преждевременные роды

ЭМЗ: Электронные медицинские записи

KPSC: Kaiser-Permanente Southern California