Идентификация модулей транскриптома крови, связанных с суицидальными мыслями у пациентов с большим депрессивным расстройством

Введение

Большое депрессивное расстройство (БДР) является серьезным и инвалидизирующим психиатрическим заболеванием, которое затрагивает около 121 миллионов человек по всему миру. Пациенты с БДР подвержены повышенному риску суицида, что делает его одной из ведущих причин смерти в мире. Суицидальные мысли (СМ) часто встречаются у пациентов с БДР и являются важной целью для своевременного вмешательства. Однако биологические механизмы, лежащие в основе СМ у пациентов с БДР, остаются в основном неизученными.

Генетические факторы, по-видимому, играют роль в суициде, но исследования на уровне ДНК имеют свои ограничения, так как риск суицида формируется не только генетикой, но и окружающей средой и личными обстоятельствами. Недавние достижения в транскриптомике предлагают перспективные пути для понимания сложных биологических процессов, связанных с БДР и суицидом, путем изучения экспрессии генов на уровне РНК.

Методы

В этом исследовании использовался взвешенный анализ коэкспрессии генов (WGCNA) для изучения ассоциаций между модулями коэкспрессии генов и СМ у пациентов с БДР с использованием данных RNA-seq периферической крови от 75 пациентов с БДР и СМ, 82 пациентов с БДР без СМ и 149 здоровых контролей.

Анализ ковариации (ANCOVA) был проведен для оценки различий в модулях коэкспрессии генов между группами с учетом возраста и пола. Для аннотирования функций модулей использовались базы данных Gene Ontology (GO) и Kyoto Encyclopedia of Genes and Genomes (KEGG).

Результаты

Результаты показали, что малиновый модуль (связанный с процессами сплайсинга РНК) дифференцировал пациентов с БДР и СМ от пациентов с БДР без СМ (p=0.021), тогда как зеленый модуль (связанный с иммунным и воспалительным ответом) отличал пациентов с БДР и СМ от здоровых контролей (p=0.004). Кроме того, три модуля показали различия между пациентами с БДР без СМ и здоровыми контролями: малиновый (p=0.009), коричневый (связанный с врожденным иммунитетом и митохондриальным метаболизмом; p=0.001) и бирюзовый (связанный с энергетическим метаболизмом и нейродегенерацией; p=0.005).

Обсуждение

Наши результаты подчеркивают, что регуляция экспрессии генов, иммунный ответ и воспаление могут быть связаны с СМ у пациентов с БДР, в то время как пути, связанные с врожденным иммунитетом, энергетическим метаболизмом, митохондриальной функцией и нейродегенерацией, по-видимому, более широко связаны с БДР.

Исследования последних двух десятилетий поддерживают теорию о том, что иммунные и воспалительные процессы играют значительную роль в патогенезе БДР и суицида. Наши результаты показывают, что пациенты с БДР и СМ демонстрируют изменения в иммунных путях, включая активацию клеток и лейкоцитов, сигнализацию рецепторов B-клеток, дифференциацию Th17 клеток, JAK-STAT сигнализацию и химиокиновые пути.

Наши результаты также показывают, что РНК-сплайсинг, отражающий транскрипционные механизмы, связанные с регуляцией экспрессии генов, ассоциируется с БДР и СМ. Посттранскрипционные процессы, такие как альтернативный сплайсинг и РНК-редактирование, были связаны с риском суицида у пациентов с БДР.

Наши результаты также указывают на связь между энергетическим метаболизмом и БДР. Исследования подчеркивают значимость нарушений энергетического метаболизма в патофизиологии БДР. Нарушения энергетического метаболизма, такие как изменения в уровнях глюкозы, митохондриальная дисфункция и аномальные уровни АТФ, были задокументированы как в моделях на животных, так и в клинических исследованиях.

Клеточные процессы, такие как регуляция апоптоза, трансляция мРНК и синтез белков, также могут быть связаны с развитием БДР. Наше исследование указывает на то, что множество путей, связанных с нейродегенеративными заболеваниями, связаны с БДР. Клинические исследования показывают, что БДР увеличивает восприимчивость к вторичным нейродегенеративным заболеваниям, таким как болезнь Альцгеймера и болезнь Паркинсона, что поддерживает выводы этого исследования.

Заключение

В данном исследовании WGCNA был применен для построения сети коэкспрессии генов из периферической крови для идентификации дифференциально экспрессированных модулей генов среди групп с БДР и СМ, БДР без СМ и здоровых контролей. Результаты предоставляют дополнительные доказательства того, что СМ у пациентов с БДР связаны с регуляцией экспрессии генов, иммунным ответом и воспалением, в то время как у пациентов с БДР без СМ связаны с путями, включающими врожденный иммунитет, энергетический метаболизм, митохондриальную функцию и нейродегенерацию. Наши результаты улучшают понимание молекулярных механизмов риска суицида при БДР, предлагая потенциальные инсайты для диагностических биомаркеров или терапевтических мишеней для управления риском суицида у пациентов с БДР.

Ограничения

У этого исследования есть несколько ограничений. Во-первых, размер выборки был ограничен, и увеличение размера выборки в будущих исследованиях может усилить надежность результатов. Во-вторых, агрегация модулей WGCNA в одно значение может скрывать детали на уровне отдельных генов, и эти результаты не имеют экспериментальной валидации. В-третьих, хотя мы включили пол как ковариату, различия в поле между тремя группами остаются, и это может повлиять на транскриптомные результаты. Наконец, текущее исследование не оценивало тяжесть СМ или учитывало суицидальное поведение. Будущие исследования должны увеличить размер выборки и оценивать СМ и суицидальное поведение независимо, чтобы лучше понять сходства и различия в их транскриптомных механизмах.