Новая надежда: модифицированный ЛСД для лечения шизофрении и депрессии

Введение

Работая в своей лаборатории в фармацевтической компании Sandoz в 1938 году, химик Альберт Хоффман искал алкалоид из грибка спорыньи в надежде создать новое лекарство, которое воздействовало бы на мозг для стимуляции дыхания. Внезапно все изменилось, когда он случайно поглотил следы этого мощного соединения, попав в состояние, изменяющее сознание.

Открытие ЛСД

Странные эффекты, которые оно оказало на ум, предположили, что соединение, получившее название ЛСД, может дать понимание таких изнурительных психических состояний, как шизофрения. Ученые пришли к выводу, что для того чтобы оказывать такие психоактивные эффекты, в мозгу должна существовать система коммуникации, подобная системе, на которую влияет ЛСД. Это привело к открытию серотониновых рецепторов и более глубокому пониманию того, как психоз и настроение регулируются естественным образом этими рецепторами.

Удивительное открытие Хоффмана имело большие перспективы для использования ЛСД в лечении психологических расстройств, таких как шизофрения и хроническая депрессия, но крайний психоз, который он вызывал, разрушал эту надежду.

Новая надежда — модификация ЛСД

Теперь мечта модифицировать ЛСД так, чтобы лечить психические болезни без психоделических эффектов, осуществлена командой исследователей под руководством биохимика Дэвида Олсона из Университета Калифорнии в Дэвисе. Результаты были опубликованы в Proceedings of the Academy of Sciences, USA.

Исследователи достигли этой цели не случайно, как это сделал Хоффман, а благодаря значительным достижениям в понимании тонкостей серотониновых рецепторов и молекулы ЛСД. Изучая молекулярную структуру ЛСД и как она идеально подходит под карман серотониновых рецепторов, Олсон и его команда предположили, что если отрезать два конкретных атома от ЛСД, он все равно будет плотно прилегать к карману рецепторов серотонина, но потеряет свою связь с рецептором через водородные связи. Удаление этих критических связей может предотвратить психоделические эффекты, но все же позволит рецептору выполнять полезные действия, которые могут облегчить симптомы шизофрении.

Модифицированный ЛСД, получивший название JRT, сделал именно это — и даже больше. Он вызвал рост новых дендритных ветвей и синапсов у нейронов. Это может позволить дисфункциональным нейронным цепям перепрограммироваться, чтобы преодолеть расстройство, возможно, всего лишь после одной дозы.

Механизм действия JRT

Теперь мы знаем, что существует 14 различных видов серотониновых рецепторов у людей, также известных как рецепторы 5-HT. На протяжении многих лет исследования определили, как эти разные подтипы рецепторов и варианты действуют и какие специфические эффекты они оказывают на мозг и тело. Некоторые даже действуют в кишечнике, что и объясняет нежелательные побочные эффекты, которые могут возникнуть при использовании селективных ингибиторов обратного захвата серотонина (СИОЗС) при лечении депрессии и психоза.

ЛСД также показывает себя достаточно «плодовитым», с действиями, которые могут стимулировать или подавлять другие рецепторы, включая дофаминовые рецепторы. Этот побочный эффект может вызывать эффекты, схожие с болезнью Паркинсона, у некоторых людей с шизофренией, особенно при лечении с использованием СИОЗС. Если молекула ЛСД может быть подкорректирована, чтобы иметь менее «плодовитое» действие и связываться выборочно с рецепторами, повышающими настроение и снимающими психоз, JRT может стать эффективным средством для лечения шизофрении и других психических расстройств.

Экспериментальные результаты JRT

Исследователи обнаружили, что JRT не действует плодовито, чтобы ингибировать дофаминовые рецепторы, как это делает ЛСД. Он крепко связывается с 5-HT1, 5-HT-2 и 5-HT-5, но не с многими другими подтипами серотониновых рецепторов, гистаминовыми и адренергическими рецепторами, к которым также связывается ЛСД.

JRT значительно снижает симптомы шизофрении в моделях на животных и вызывает образование новых синапсов. В исследованиях на животных, использованных для тестирования симптомов шизофрении, JRT не вызвал ни одного из галлюциногенных эффектов, присущих ЛСД. Более того, гены, которые активируются в префронтальной коре при шизофрении и под воздействием ЛСД, не активировались в ответ на лечение крыс JRT.

JRT также продемонстрировал сильные антидепрессивные эффекты в хорошо установленных тестах на крысах — они были в 10 раз более эффективны, чем кетамин.

Зная, что шизофрения вызывает потерю синапсов, и что ЛСД стимулирует образование новых синапсов, исследователи добавили JRT к нейронам из коры головного мозга крысы, развивающимся в культуре, и обнаружили, что нейроны образовали обширные новые дендритные ветви и новые синапсы. Это было подтверждено исследованиями на мышах, которых лечили данным препаратом, после чего их мозги (префронтальная кора) были изучены с использованием сканирующей электронной микроскопии. Одна доза JRT вызвала 46% увеличение количества дендритных шипиков в префронтальной коре через 24 часа.

Потенциал психоделиков в лечении психических заболеваний

Синапсы также теряются при хронической депрессии. После инъекции гормона стресса кортикостерона, вызывающего поведение депрессии, одна доза JRT обратило поведенческий эффект (анедония), и спасло потерю синапсов.

Это новое открытие о модифицированной форме ЛСД подчеркивает путь к использованию потенциала других психоделических препаратов для лечения таких заболеваний, как шизофрения, биполярное расстройство, психоз и некоторые нейродегенеративные болезни.

Заключение

Модификация молекулы ЛСД и открытие нового препарата JRT представляют собой важный шаг в создании безопасных и эффективных методов лечения психических расстройств. Эти достижения могут открыть новые горизонты в психофармакологии и улучшить качество жизни миллионов людей, страдающих от тяжелых психических заболеваний.