Генетические основы синдрома хрупкой X: диагностика и выявление аутизма

Введение

Синдром хрупкой X (SXH) является ведущей наследственной причиной умственной отсталости (Crawford и др., 2001; Verkerk и др., 1991). Он вызван расширением гена Fragile X Messenger Ribonucleoprotein 1 (FMR-1), расположенного на X-хромосоме. У людей с SXH наблюдается расширение три нуклеотидов (CГГ) с более чем 200 повторами на гене FMR1 (Ashley и др., 1993). Это приводит к отсутствию или снижению приемлемых уровней Fragile X Messenger Ribonucleoprotein Protein (FMRP), который экспрессируется в нейрональных стволовых клетках (Richter & Zhao, 2021). Подавление или отсутствие FMRP приводит к когнитивным, физическим и поведенческим фенотипам, установленным при SXH (Hagerman & Hagerman, 2002).

По оценкам, заболеваемость SXH на основе генетического тестирования составляет 1 случай на 4000 мужчин и 1 случай на 7000 женщин (Coffee и др., 2009). Фенотипические характеристики SXH более выражены у мужчин, поскольку почти у всех женщин имеется вторая, не затронутая X-хромосома. В частности, мальчики с SXH практически всегда имеют задержки в когнитивном развитии и выраженные недостатки в речевых и языковых способностях, включая понимание речи и фонологические неточности (Barnes и др., 2009), выразительный и рецептивный словарный запас (Roberts и др., 2007), морфосинтаксис (Estigarribia и др., 2011) и прагматические навыки (Klusek и др., 2014a; Martin и др., 2018).

Напротив, у женщин с SXH, как правило, проявляется меньшая степень воздействия, но наблюдается широкий спектр языковых и когнитивных результатов, от умственной отсталости и языкового нарушения до среднего и выше среднего уровня IQ и отсутствия языковых нарушений (Kover & Abbeduto, 2019; Mazzocco, 2001; Sterling & Abbeduto, 2012).

Автоматические диагностические меры

Синдром хрупкой X является самой распространенной одно генетической причиной аутизма (Cohen и др., 2005). Действительно, предполагается, что до 90% мужчин (Abbeduto и др., 2019; Bailey и др., 2001; Haebig и др., 2020; Thurman и др., 2015) и 45% женщин с SXH (Hall и др., 2008; Klusek и др., 2014b) демонстрируют аутистические черты, такие как хлопанье руками, повышенное использование повторяющегося языка, рутинные поведения и ограниченные интересы. Однако некоторые аутистические черты, наблюдаемые при SXH, могут быть связаны с основными тревожными расстройствами и/или когнитивными нарушениями (Fielding-Gebhardt и др., 2021).

Исследования показывают, что диагноз аутизм при SXH значительно варьируется в литературе. В частности, по данным исследований, 20–75% мужчин (например, Haebig и др., 2020; Harris и др., 2008) и 3–45% женщин с SXH (например, Bailey и др., 2009; Caravella & Roberts, 2017; Klusek и др., 2014b) соответствуют критериям для совместного диагноза аутизма. Большое различие в показателях ко-диагноза аутизма в SXH может быть частично связано с различиями в инструментах диагностики аутизма.

Методы исследования

Для проведения нашего исследования выбирались участники из трех разных исследований, которые соответствовали представителем требованиям. Мы выбрали 43 человека с SXH (средний возраст = 14.03 лет; стандартное отклонение = 3.58; диапазон: 9.25–22.23 лет), из которых 38 были мужчинами (средний возраст = 13.70; стандартное отклонение = 3.35) и 5 женщинами (средний возраст = 16.52 лет; стандартное отклонение = 4.79).

Согласно данным, собранным от опекунов, раса 43 участников была определена следующим образом: 84% белые; 9% афроамериканцы; 2% коренные американцы и белые; и 2% коренные американцы, белые и афроамериканцы. Один участник не сообщил о своей расе. Исходя из родительских отчетов, 70% участников были не испаноязычными, 7% участников были испаноязычными, а 23% не указали этническую принадлежность.

Результаты

На основании наших данных, мы установили, что существует высокая положительная связь между полными показателями CARS-2 и ADOS-2, с корреляцией, составляющей от 0.83 до 0.90 (p < 0.000). Следовательно, наши результаты сообщают о том, что по методике ADOS-2 большинство (79.06%) участников с SXH были классифицированы как страдающие сопутствующим аутизмом, в то время как CARS-2 идентифицировал 46.51% как имеющих синдром. Эта выявленная разница в классификациях подчеркивает необходимость дальнейшего изучения и настройки диагнозов, связанных с аутизмом.

Выявление соотношений между CARS-2 и ADOS-2 можно считать важным шагом для понимания и уточнения методов диагностики. Мы предложили оптимальную точку отсечения CARS-2, равную 24.25, обеспечивая предварительные рекомендации для будущих исследований и клинической практики.

Заключение

Данное исследование старалось углубить понимание диагностики аутизма у людей с SXH через адаптацию и применение CARS-2 и ADOS-2. Мы обнаружили высокую положительную ассоциацию между полными показателями CARS-2 и ADOS-2 для людей с SXH, и невысокую степень согласия между этими классификациями аутизма.

Комбинируя наши результаты, можно заключить, что предложенная точка отсечения CARS-2 может улучшить диагностику аутизма у этой специфической группы, однако потребуется больше исследований для укоренения этих выводов и дальнейшего уточнения инструментов диагностики в отношении аутизма и FXS в целом.