Редкая генетическая мутация связана с шизофренией: Исследование на мышах

Генетическая связь шизофрении и глициндекарбоксилазы

Исследователи из Университета Иллинойса в Урбана-Шампейне и их коллеги из Массачусетса и Германии обнаружили редкую генетическую мутацию у двух пациентов с шизофренией, которая также усиливает шизофреноподобное поведение у мышей с аналогичной мутацией. Это открытие является редким примером прямой генетической связи с психозом.

Мутация приводит к повышенному уровню глициндекарбоксилазы (GLDC), фермента, ответственного за регуляцию глицина в мозге. Глицин активирует рецепторы нейромедиатора глутамата, называемые NMDA рецепторами.

«Генетика шизофрении очень сложна, и редко можно найти мутации, которые можно непосредственно связать с болезнью», — отметил руководитель исследования Уве Рудольф, профессор сравнительной биохимии в Иллинойсе.

Шизофрения пока не диагностируется каким-либо лабораторным тестом или визуализацией; это клинический диагноз, основанный на симптомах. Надежда состоит в том, что такие редкие мутации могут привести к биохимическим и физиологическим путям, важным для изучения.

Мыши с мутацией GLDC

Исследование началось с обнаружения генетической мутации у двух пациентов с шизофренией в больнице Маклин в Белмонте, штат Массачусетс. У них были множественные копии участка ДНК, включающего ген GLDC. Любопытствуя, способствует ли мутация их симптомам, команда Маклин, изучающая пациентов, обратилась к лаборатории Рудольфа для создания линии мышей с аналогичной мутацией.

Мыши с мутациями, аналогичными тем, что наблюдались у людей, также проявляли шизофреноподобное поведение.

Генетическая роль GLDC

Для дальнейшего сужения генетической связи исследователи разработали линии мышей с множественными копиями только нескольких генов, содержащихся в более крупном хромосомном сегменте, повторенном у пациентов, а затем один ген: GLDC.

«Мы обнаружили, что дополнительные копии гена GLDC одни были достаточны для проявления шизофреноподобного поведения, которое мы наблюдали», — сказал Рудольф, который также связан с программой нейронаук и Институтом геномной биологии Карла Р. Воуза в Иллинойсе.

Мозговые изменения у мышей

Для понимания, почему множественные копии гена GLDC могут быть единственными ответственными за симптомы поведения, исследователи внимательно изучили происходящее в мозге мышей, в частности уровни глицина и функцию NMDA рецепторов.

«Мы предположили, что дополнительные копии GLDC приведут к более низкому уровню глицина в мозге, так как он разрушает глицин. Тогда не будет достаточно глицина, чтобы помочь активировать NMDA рецепторы», — сказал Малтеш Камбали, постдокторант Иллинойса, первый автор статьи.

Однако, когда исследователи измерили уровни глицина в мозге мышей, не было заметно значительной разницы между теми, у которых был дополнительный GLDC, и здоровыми мышами. Поэтому команда Рудольфа обратилась к коллегам в Германии, которые разработали сложные методы отслеживания глицина в мозге.

Немецкая команда обнаружила, что хотя общее количество глицина в целом мозге было похожим, количество глицина вне нервных клеток и доступного для помощи в активации NMDA рецепторов было значительно ниже в зубчатой извилине гиппокампа у мышей с множественными копиями GLDC.

Функциональные исследования зубчатой извилины

Для выяснения, почему эта область мозга была так сильно затронута, команда Рудольфа затем работала с исследователями из Гарвардской медицинской школы для проведения функциональных исследований на пораженной области мозга, называемой зубчатой извилиной.

Они выявили снижение активности в нервных синапсах, активных соединениях, которые передают сигналы между нейронами. Они определили различия в долговременной потенциации, устойчивом усилении активности в синапсе во время процесса обучения.

«Мы видели, как измерения глицина и измерения долговременной потенциации показывали сходящиеся изменения в этой области зубчатой извилины, но не в других областях гиппокампа. Это интересно, потому что одна теория связывает развитие психоза с активностью в зубчатой извилине. Таким образом, наши результаты соответствуют этой теории», — сказал Камбали.

Биохимический анализ зубчатой извилины

Команда Иллинойса затем провела биохимический анализ зубчатой извилины у мышей с дополнительными копиями GLDC. Они обнаружили, что некоторые пути, ранее задействованные в шизофрении, имели сниженную активность, указывая на то, что увеличение GLDC и связанное с ним снижение глицина действительно достаточно для ингибирования функции NMDA рецепторов и было вовлечено в симптомы шизофрении, которые они наблюдали.

Заключение

«Это исследование продемонстрировало на нескольких уровнях, как GLDC функционирует как новый регулятор NMDA рецепторов», — сказал Рудольф. «Дисфункция NMDA рецепторов была показана как важная в патофизиологии шизофрении. Однако это открытие также актуально независимо от болезни, так как NMDA рецептор является существенным для многих функций мозга, включая обучение и память».

Эта работа была поддержана Национальными институтами здравоохранения, Институтом исследований Шерверта Фрейзера в больнице Маклин, Центром Стэнли по психиатрическим исследованиям в Институте Броад Гарварда и MIT, а также грантом на исследование биполярного расстройства от Гарвардской инициативы по изучению мозга.