Влияние гендерных особенностей соматического бремени симптомов на риск смертности: исследование

Гендерно-специфическое бремя соматических симптомов и риск смертности в общей популяции

Было исследовано гендерно-специфическое влияние высокого бремени соматических симптомов (БСС) на риск общей смертности в когорте, основанной на общей популяции. В исследовании приняли участие 5679 женщин и 5861 мужчина в возрасте от 25 до 74 лет из когорты MONICA/KORA. БСС оценивалось с помощью шкалы соматических симптомов Somatic Symptom Scale-8 (SSS-8) и было категоризировано как очень высокое (≥ 95-й перцентиль), высокое (60–95-й перцентиль), умеренное (30–60-й перцентиль) и низкое (≤ 30-й перцентиль). Влияние БСС на риск общей смертности в течение среднего периода наблюдения в 22,6 года (стандартное отклонение 7,1; 267 278 человеко-лет) оценивалось с использованием гендерно-специфических моделей регрессии Кокса, скорректированных с учетом социодемографических, поведенческих, соматических и психосоциальных факторов риска, а также предшествующих заболеваний.

Приблизительно 5,7% мужчин и 7,3% женщин имели очень высокое БСС. За период наблюдения было зарегистрировано 3638 (30,6%) случаев смерти. У мужчин с очень высоким БСС относительный риск смертности был на 48% выше по сравнению с мужчинами с низким БСС после корректировки на сопутствующие факторы риска (1,48, 95% доверительный интервал [ДИ] 1,20–1,81, p < 0,0001). Напротив, у женщин с высоким БСС риск смертности был на 18% ниже (0,82, 95% ДИ 0,68–0,98, p = 0,03), а у женщин с очень высоким БСС — на 22% ниже (0,78, 95% ДИ 0,61–1,00, p = 0,05) по сравнению с женщинами с низким БСС. Эти результаты подчеркивают важные гендерные различия во взаимосвязи между соматическим бременем симптомов и риском смертности.

Методология исследования

Исследование основывалось на данных когорты MONICA/KORA (Monitoring of Trends and Determinants in Cardiovascular Disease/Cooperative Health Research in the Region of Augsburg), которая является популяционным исследованием, проводимым в Германии. В когорту вошли 5679 женщин и 5861 мужчина в возрасте от 25 до 74 лет. Период наблюдения составил в среднем 22,6 года, с максимальной продолжительностью до 32 лет, что составило 267 278,508 человеко-лет.

Оценка бремени соматических симптомов (БСС)

Бремя соматических симптомов (SSB) оценивалось с использованием шкалы Somatic Symptom Scale-8 (SSS-8). SSS-8 — это краткий инструмент, состоящий из 8 пунктов, который измеряет интенсивность различных соматических симптомов в течение последних 2 недель. Каждый пункт оценивается по шкале от 0 (совсем нет) до 4 (очень сильно). Общий балл варьируется от 0 до 32. Для целей данного исследования, на основе распределения баллов в популяции, были определены следующие категории БСС:

• Низкое БСС: ≤ 30-й перцентиль
• Умеренное БСС: 30–60-й перцентиль
• Высокое БСС: 60–95-й перцентиль
• Очень высокое БСС: ≥ 95-й перцентиль

95-й перцентиль интерпретируется как клинический пороговый уровень, который может иметь практическое значение.

Данные о смертности и период наблюдения

Данные о смертности получались из свидетельств о смерти, выданных местными органами здравоохранения. Причина смерти кодировалась обученным персоналом с использованием 9-го пересмотра Международной классификации болезней (МКБ-9, ICD-9). За период наблюдения в среднем 22,6 года (стандартное отклонение ± 7,1 года; максимум: 32 года; 267 278,508 человеко-лет) было зафиксировано 3638 летальных исходов. Для анализа смертности время до события рассчитывалось как время до смерти. Участники, у которых не было события или которые были утеряны для последующего наблюдения, были цензурированы в момент последнего наблюдения.

Статистический анализ

Основные характеристики участников исследования были стратифицированы по полу и тяжести бремени соматических симптомов. Значимость различий между группами сравнивалась с использованием апостериорного дисперсионного анализа (Post Hoc Anova) для непрерывных переменных и многомерной логистической регрессии для категориальных переменных.

Стратифицированные по полу уровни смертности рассчитывались в зависимости от тяжести бремени соматических симптомов с использованием пуассоновской регрессии с офсетом. Для оценки связи между бременем соматических симптомов и общей смертностью у мужчин и женщин были рассчитаны гендерно-стратифицированные модели пропорциональных рисков Кокса, где низкое бремя соматических симптомов считалось референтной группой.

Контролируемые факторы риска в моделях выбирались на основе априорных данных о факторах, связанных с БСС, и вводились в модель методом пошаговой регрессии с прямым включением (forward stepwise regression). Были рассчитаны три многомерные модели, стратифицированные по полу и скорректированные с учетом:

1. Социодемографических (возраст, занятость) и поведенческих факторов (курение, потребление алкоголя, физическая активность).
2. Соматических факторов (гипертония, гиперхолестеринемия, недавнее обращение за медицинской помощью, 1 или более предшествующих заболеваний, или мультиморбидность).
3. Психосоциальных факторов (подавленное настроение, проживание в одиночестве, социальная изоляция).

Модель 3 включала все основные факторы риска. Все модели учитывали поправку на «исследование», поскольку данные собирались в 3 волны. Величина влияния искажающих факторов (конфаундинга) оценивалась путем сравнения оцененных мер ассоциации в необработанных (crude) и каждой последующей модели. Если разница между мерами ассоциации превышала 10%, считалось, что конфаундинг присутствует.

Для оценки потенциального протопатического искажения (protopathic bias — ситуации, когда симптом является ранним проявлением основного заболевания, влияющего на исход) был введен временной лаг путем исключения переменной исхода в течение первого года после сбора данных. Анализы чувствительности включали тестирование мультипликативного взаимодействия для модификации эффекта с факторами риска в полностью скорректированной модели, сначала в общей популяции, а затем отдельно для мужчин и женщин. Пропорциональность рисков могла быть оценена путем подгонки моделей, стратифицированных по категориям факторов риска, и построения логарифмических кривых выживаемости для каждого фактора риска, которые оценивались на параллельность путем визуального осмотра и статистического тестирования остатков Шенфельда (Schoenfeld residuals). Поскольку отклонений от параллельности не наблюдалось для каких-либо категорий БСС, а глобальные p-значения для остатков Шенфельда не достигали статистической значимости ни в одной из моделей, предположение о пропорциональности рисков было принято.

Анализы чувствительности включали оценку модификации всеми факторами риска в общей выборке с использованием мультипликативного взаимодействия в Модели 3. Уровень значимости p < 0,05 считался статистически значимым для основных анализов и взаимодействий. Все статистические оценки проводились с использованием SAS 9.4. Анализ и описание в данной рукописи соответствуют рекомендациям STROBE (Strengthening the Reporting of Observational Studies in Epidemiology) для когортных исследований.

Этические стандарты

Авторы утверждают, что все процедуры, способствовавшие этой работе, соответствуют этическим стандартам соответствующих национальных и институциональных комитетов по исследованию человека и Хельсинкской декларации 1975 года с изменениями 2008 года.

Результаты

Представленные данные были получены от 5679 женщин и 5861 мужчины со средним возрастом 46,6 (стандартное отклонение 13,2) и 47,8 (стандартное отклонение 13,5) лет соответственно. Как показано на Рис. 1, мужчины имели более высокую распространенность высокого бремени соматических симптомов (29,0% против 25,9%), тогда как у женщин была более высокая распространенность очень высокого (7,3% против 5,7%) бремени соматических симптомов (тест на тренд p < 0,0001).

Основные характеристики, представленные в Таблице 1, выявили дозозависимую связь между тяжестью бремени соматических симптомов и увеличением сопутствующих факторов риска как у мужчин, так и у женщин. Участники с возрастающей тяжестью соматического бремени были старше, безработны или пенсионеры, имели более низкий уровень образования, были физически неактивны, чаще имели гипертонию, гиперхолестеринемию, предшествующие заболевания и чаще обращались к врачу по сравнению с участниками с низким бременем соматических симптомов. Исключением из этой тенденции было курение и потребление алкоголя, которые снижались с увеличением бремени соматических симптомов. Кроме того, было обнаружено значительное различие между мужчинами и женщинами в использовании медицинских услуг в последнее время — женщины с высоким уровнем соматических симптомов чаще, чем мужчины, обращались за медицинской помощью в последнее время, тогда как мужчины с очень высоким уровнем симптомов обращались за медицинской помощью чаще, чем женщины.

Как показано далее в Таблице 1, существовала сильная связь между тяжестью бремени соматических симптомов и психосоциальными факторами риска. В частности, до 80% мужчин и 70% женщин с очень высоким уровнем бремени симптомов имели выраженное подавленное настроение, что резко контрастировало с 4,3% женщин и 3,9% мужчин с низким уровнем бремени. Однако были обнаружены гендерные различия во взаимосвязи между социальными отношениями и бременем соматических симптомов: женщины, которые жили одни и/или были социально изолированы, имели существенно более высокое бремя соматических симптомов, но мужчины не испытывали связи между своими социальными отношениями и бременем соматических симптомов.

Риск общей смертности

За средний период наблюдения в 22,6 года (стандартное отклонение 7,1) было зарегистрировано 3531 (30,6%) случай смерти. Как показано на Рис. 2, при учете поправок на данные исследования, абсолютные уровни смертности у мужчин и женщин с возрастающими уровнями БСС демонстрировали более высокие уровни смертности на 1000 человеко-лет по сравнению с теми, у кого было низкое БСС, однако статистическая значимость была достигнута только у мужчин (p < 0,0001), но не у женщин (p = 0,21).

Тем не менее, после корректировки на сопутствующие факторы риска, относительный риск общей смертности в зависимости от бремени соматических симптомов привел к противоположным, но значимым результатам для мужчин и женщин (Таблица 2). Мужчины, сообщившие об очень высоком бремени соматических симптомов, имели на 48% более высокий риск смертности по сравнению с мужчинами с низким бременем соматических симптомов, что оставалось значимым даже после корректировки на социодемографические, поведенческие, соматические и психосоциальные факторы риска, а также предшествующие заболевания (ОШ [отношение шансов, Hazard Ratio] 1,48; 95% ДИ 1,12–1,81, p = 0,0003). Аналогично, используя непрерывную оценку бремени соматических симптомов, полностью скорректированная модель показала, что у мужчин риск смертности увеличивался на 2% на каждое 1-балльное увеличение бремени соматических симптомов (ОШ 1,02; 95% ДИ 1,01–1,03; p = 0,03). Напротив, у женщин высокое бремя соматических симптомов было связано с 18% снижением риска смертности (ОШ 0,82; 95% ДИ 0,68–0,98, p = 0,03), а очень высокое бремя соматических симптомов — с 22% снижением риска смертности (ОШ 0,78; 95% ДИ 0,61–1,00, p = 0,05) по сравнению с женщинами с низким бременем соматических симптомов. Снижение риска общей смертности у женщин с возрастающим бременем соматических симптомов также наблюдалось при использовании непрерывной оценки бремени соматических симптомов в полностью скорректированной модели, хотя статистическая значимость не была достигнута (ОШ 0,99; 95% ДИ 0,97–1,00, p = 0,18).

Величина конфаундинга во взаимосвязи между бременем соматических симптомов и общей смертностью показала значимые искажающие эффекты сопутствующих факторов риска (Таблица 3). Социально-экономические факторы, включая возраст, образование и занятость, оказывали наибольшее конфаундинговое воздействие, существенно снижая необработанный риск общей смертности БСС у мужчин и женщин. Наименьший уровень конфаундинга наблюдался у сопутствующих психосоциальных факторов риска, включая подавленное настроение, проживание в одиночестве и социальную изоляцию, причем у мужчин конфаундинг имел отрицательную величину, указывая на то, что эта связь недооценивается у мужчин.

Наконец, хотя мультиморбидность как сопутствующий фактор риска была существенно значимой во взаимосвязи между бременем соматических симптомов и смертностью как для женщин (1,32, 95% ДИ 1,14–1,53, p < 0,0001), так и для мужчин (1,27, 95% ДИ 1,13–1,42, p < 0,0001), статистического взаимодействия между предшествующими заболеваниями и тяжестью бремени соматических симптомов не было (женщины p = 0,17, мужчины p = 0,37), что указывает на то, что предшествующие заболевания не модифицируют эффект бремени соматических симптомов на смертность.

Введение временного лага, исключающего смертность в течение первого года после сбора данных (n = 60), снизило долгосрочный относительный риск между БСС и общей смертностью до статистически незначимого уровня у женщин с очень высоким БСС (Модель 3: ОШ 0,79, 95% ДИ 0,62–1,01, p = 0,06), но остался неизменным у женщин с высоким БСС (Модель 3: ОШ 0,82; 95% ДИ 0,68–0,99; p = 0,03). Кроме того, значимый относительный риск общей смертности у мужчин с очень высоким БСС существенно не изменился после введения временного лага (Модель 3: ОШ 1,46; 1,19–1,79, p = 0,0003).

Анализы чувствительности

Эффект модификации каждым сопутствующим фактором риска был рассчитан во взаимосвязи между бременем соматических симптомов и общей смертностью (Модель 3). Пол (p < 0,0001) был единственным значимым модификатором в общей выборке. Гендерно-специфические анализы показали, что подавленное настроение (p < 0,0001) и физическая неактивность (p = 0,05) были значимыми модификаторами эффекта для мужчин, в то время как значимых модификаторов для женщин не наблюдалось.

Обсуждение

В настоящем исследовании, включавшем 5679 женщин и 5861 мужчину из общей популяции, 29,1% мужчин и 25,9% женщин сообщили о высоком, а 5,7% мужчин и 7,3% женщин — об очень высоком уровне соматических симптомов. Несмотря на то, что и мужчины, и женщины с возрастающим бременем соматических симптомов страдали от психосоциальных и соматических факторов риска, мужчины в целом имели более слабое здоровье, но женщины чаще сообщали о «очень высоком» бремени соматических симптомов. При этом женщины с «высоким» бременем соматических симптомов чаще обращались за медицинской помощью в последнее время, в то время как мужчины склонны ждать, пока их симптомы не достигнут «очень высокого» уровня. Соответственно, очень высокое бремя соматических симптомов было независимо связано с 48% увеличением риска смертности у мужчин в среднем за 22,6 года наблюдения, даже после корректировки на конфаундинговые факторы риска, и значимой модификацией подавленным настроением и физической неактивностью.

Напротив, бремя соматических симптомов играло защитную роль в отношении смертности у женщин — относительный риск смертности был на 18% ниже для женщин с высоким и на 22% ниже для женщин с очень высоким бременем симптомов после корректировки, потенциально из-за их готовности обращаться за медицинской помощью раньше, чем мужчины.

Настоящие выводы подтвердили и расширили ранее установленную проспективную связь между бременем соматических симптомов и общей смертностью. В частности, в популяционном исследовании MONICA/KORA, включавшем 11 895 участников в возрасте от 24 до 75 лет, наблюдавшихся в течение 12 лет, чрезмерное сообщение о симптомах (excessive symptom reporting, ESR) у мужчин без хронических заболеваний демонстрировало измеримое увеличение выживаемости по сравнению с участниками с хроническими заболеваниями и высоким уровнем сообщений о симптомах (ОШ 0,68; 95% ДИ 0,48–0,97). Однако у женщин наиболее благоприятный исход наблюдался в популяции с высоким уровнем сообщений о симптомах и отсутствием хронических заболеваний (ОШ 0,68; 95% ДИ 0,36–1,31; p = 0,25). Этот вывод, хотя и статистически незначимый, был приписан «большей женской осведомленности о интероцептивных сигналах и готовности обращаться за медицинской помощью, что могло привести к более профилактическому поведению у женщин». В настоящем исследовании мы обнаружили дополнительные доказательства того, что бремя соматических симптомов может оказывать значительный защитный эффект на смертность у женщин при учете сопутствующих факторов риска и являться независимым фактором риска смертности у мужчин, даже при наличии или отсутствии предшествующих заболеваний.

В частности, величина конфаундинга показала, что наиболее значимыми факторами риска, которые следует учитывать, являются социально-экономические факторы, включая возраст, образование и статус занятости. Хотя дополнительные исследования также соответствовали нашим выводам относительно связи между бременем соматических симптомов и смертностью у мужчин, эти исследования не были гендерно-специфическими и включали значительно более старшую популяцию, поэтому прямое сравнение с настоящим исследованием невозможно.

Проспективные результаты данного исследования могут быть объяснены в свете гендерного парадокса здоровья и выживаемости: хотя женщины чаще болеют, они, как правило, имеют более продолжительную продолжительность жизни, чем мужчины. Основные причины этого парадокса до конца не изучены, но «женские гендерные характеристики», включая обработку и реакцию женщин на соматические симптомы через готовность обращаться за медицинской помощью, могут играть роль. Кроме того, нейробиологические механизмы, связанные с женским половым гормоном эстрогеном, как полагают, усиливают болевую чувствительность у женщин, частично из-за наличия эстрогеновых рецепторов на нервных клетках. В свою очередь, усиление болевых механизмов может активировать воспалительную реакцию, индуцируя большее «болезненное поведение». Однако появляющиеся данные свидетельствуют о том, что эстроген также может снижать системное воспаление, приводя к ускоренному и более эффективному воспалительному (и, возможно, вторичному противовоспалительному) ответу по сравнению с мужчинами. По сути, хотя женщины могут испытывать соматические симптомы раньше мужчин, они также могут раньше и эффективнее развивать защитные механизмы. Таким образом, текущие выводы предполагают, что соматические симптомы могут косвенно увеличивать продолжительность жизни женщин за счет адаптивных поведенческих или биологических механизмов, хотя эти дополнительные годы могут быть не обязательно здоровыми.

Ограничения исследования

Ограничением настоящего наблюдательного исследования является то, что невозможно сделать прямые выводы о причинно-следственной связи между бременем соматических симптомов и смертностью. Анализы потерь для наблюдения показали, что участники, исключенные из-за отсутствия данных, были старше и имели более подавленное настроение по сравнению с текущей выборкой, поэтому наши результаты могли недооценить эффект БСС на общую смертность. Кроме того, несмотря на то, что мы провели корректировку на всесторонний набор искажающих переменных, мы не можем исключить, что факторы риска, не включенные в данное исследование, могли исказить текущие результаты. Например, противоположная связь между БСС и смертностью у мужчин и женщин может быть связана с различными моделями коморбидности и различиями в тяжести заболеваний у мужчин и женщин. Хотя мы скорректировали наши анализы на соматические факторы (гипертония, гиперхолестеринемия и мультиморбидность), другие заболевания/коморбидности и/или более тяжелые заболевания у мужчин, не включенные в анализ, могли повлиять на общую смертность.

Текущие анализы не выявили существенного протопатического искажения, однако защитная связь между очень высоким БСС и риском общей смертности у женщин стала статистически незначимой (p = 0,06) после введения временного лага. Этот вывод предполагает, что дополнительные меры, предпринятые женщинами с очень высоким БСС (например, повышенное использование услуг в области психического здоровья у женщин), могли привести к обратной причинно-следственной связи. Тем не менее, гетерогенность большой выборки участников, случайно отобранных из популяции, всесторонний набор переменных и длительный период наблюдения, как ожидается, повышают достоверность данного исследования.

Заключение

Текущие выводы предоставили представление о реальной жизни мужчин и женщин, страдающих от бремени соматических симптомов в обществе. Возрастающее бремя соматических симптомов, оцененное с помощью краткого опросника соматических симптомов, подтвердило чрезмерное скопление сопутствующих факторов риска у мужчин и женщин. Кроме того, после корректировки на эти факторы риска, бремя соматических симптомов было связано с повышенным риском смертности у мужчин, но играло защитную роль в отношении смертности у женщин, потенциально из-за более раннего обращения женщин за медицинской помощью.

Следовательно, усилия по улучшению ситуации с бременем соматических симптомов на популяционном уровне должны начинаться в учреждениях первичной медико-санитарной помощи путем повышения эффективности коммуникации и поощрения пациентов преодолевать «страх белого халата» (whitecoat silence) и высказывать свои опасения, с особым акцентом на мужчин. Например, приветствуются инициативы в области общественного здравоохранения, направленные на улучшение негативного отношения мужчин к обращению за медицинской помощью, такие как кампания «MENtion it to a doctor» от Cleveland Clinic. Наконец, что касается терапевтических вмешательств в управлении бременем соматических симптомов, рекомендуется мультидисциплинарный подход к здравоохранению, который эффективно решает проблему чрезвычайно высокой коморбидности между бременем соматических симптомов, подавленным настроением и нездоровым поведением.