Генетическая основа профессиональных достижений и их связь с благополучием

Генетическая основа профессиональных достижений и их связь с другими показателями социально-экономического статуса и благополучием

Профессиональные достижения играют ключевую роль в определении социально-экономического статуса (СЭС) индивида. Несмотря на это, генетические исследования, посвященные анализу профессиональных достижений, их связи с другими параметрами СЭС и общим благополучием на уровне всего генома, пока немногочисленны. Данная работа призвана восполнить этот пробел.

Интеграция данных и методология исследования

В рамках исследования была проведена интеграция данных O*NET (Occupational Information Network) с базой данных UK Biobank. Это позволило выполнить полногеномный поиск ассоциаций (GWAS - Genome-Wide Association Studies) по шести основным характеристикам профессиональных достижений: сложности работы, автономии, инновационности, информационной нагрузки, эмоциональной нагрузки и физической нагрузки. Анализ охватил 219 483 индивидов европейского происхождения.

Латентные факторы и их роль в профессиональных достижениях

Было выявлено, что характеристики профессиональных достижений имеют умеренные и высокие попарные генетические корреляции, что позволило выделить три латентных фактора: когнитивные, эмоциональные и физические требования. Латентный фактор общих профессиональных требований, лежащий в основе анализируемых черт, оказался критическим генетическим мостом между уровнем образования и доходом (P < 5x10^-8, N=111 059). Это указывает на то, что генетические предпосылки, влияющие на сложность и требования работы, могут опосредовать связь между образованием и финансовым положением.

Вариативность генетических эффектов

В ходе исследования были идентифицированы 23 варианта в 16 локусах, причем 3 из них продемонстрировали незначительно различающиеся генетические эффекты в подгруппах по возрасту (P_dif < 0.76). Фенотипический анализ подтвердил, что различия в профессиональных предпочтениях и, как следствие, в уровне дохода между мужчинами и женщинами документированы. Однако генетические корреляционные анализы показали лишь ограниченные свидетельства существенных полово-дифференцированных генетических архитектур внутри признаков.

Тем не менее, на уровне однонуклеотидных полиморфизмов (SNP - Single Nucleotide Polymorphism) наблюдалась гетерогенность генетических эффектов в нескольких локусах, демонстрирующих полово-специфичные эффекты. Более половины индексирующих SNP, сосредоточенных вокруг физических требований, проявляли более сильные эффекты у мужчин, чем у женщин. Интересно, что один из наиболее выраженных сигналов для мужчин находится в локусе, содержащем гены UBE2K и SMIM14, которые ранее ассоциировались с уровнем глобулина, связывающего половые гормоны. Половые различия в эффектах физических требований также могут быть связаны с полоспецифическим составом тела или метаболическими уровнями. Механизмы, лежащие в основе этих локусов и половых различий, остаются предметом дальнейших исследований.

Возрастные аспекты профессиональных достижений

Исследование в области карьерного развития предполагает, что карьера индивида может быть разделена на этапы: ранний (пробы и исследования), средний (установление и стабилизация) и поздний (поддержание). Ожидания, требования и достижения могут различаться на этих этапах. Однако в данных UK Biobank не было выявлено значительных генетических различий по шести анализируемым профессиональным характеристикам между лицами моложе 55 лет и старше 55 лет. Ограничением выборки UK Biobank является то, что участники в основном находились на средних и поздних этапах карьеры. Ограниченный возрастной диапазон и ретроспективный дизайн могли помешать выявлению возрастных эффектов.

«Будущие исследования должны использовать панельные данные с проспективным дизайном для изучения возможных меняющихся генетических эффектов на разных этапах карьеры индивидов.»

Генетические ассоциации между профессиональными достижениями и благополучием

Генетические ассоциации между профессиональными достижениями и благополучием ослабевали при исключении генетической вариативности, связанной с интеллектом. Это подтверждает взаимосвязь между интеллектом и благополучием на геномном уровне. Тем не менее, значительное количество попарных генетических корреляций оставалось статистически значимым после контроля генетических эффектов интеллекта, что указывает на то, что характеристики профессиональных достижений генетически связаны с исходами для здоровья через механизмы, отличные от интеллекта. Теоретически и эмпирически установлено, что требования и контроль, несбалансированность усилий и вознаграждения, а также организационная справедливость, присущие рабочей среде, могут объяснять связь между стрессом на работе и состоянием здоровья. Будущие геномные исследования могут изучить, существуют ли уникальные биологические механизмы, лежащие в основе этих механизмов, после исключения влияния интеллекта.

Динамический взгляд на генетические влияния

Дальнейшие исследования должны рассматривать генетические влияния и корреляции профессиональных достижений с динамической точки зрения. В течение жизни многие люди переживают профессиональные переходы, что предполагает динамические паттерны карьерной мобильности. Информация о профессиональных переходах и истории карьеры может быть включена в геномные исследования для получения более глубокого понимания динамики работы и занятий.

Ограничения исследования и интерпретация результатов

Данное исследование демонстрирует ценность набора данных UK Biobank для исследований, связанных с профессиональной деятельностью. Однако участники UK Biobank добровольно присоединились к исследованию, и выборка не является репрезентативной для всей страны. По дизайну, в исследование были включены только пожилые люди. Участники UK Biobank, как правило, были более обеспеченными, лучше образованными и имели лучшее состояние здоровья по сравнению с общей популяцией. Кроме того, анализ включал только лиц европейского происхождения. Эти ограничения предполагают необходимость осторожности при экстраполяции результатов на общую популяцию разных возрастных групп или с различным этническим происхождением.

«Полученные результаты не следует интерпретировать как пропаганду генетического детерминизма. Генетические варианты не могут магическим образом влиять на профессиональные достижения, доход или благополучие. Влияния генетического лотереи часто реализуются через различные процессы отбора (например, самоотбор или профессиональный отбор). Более того, генетические влияния опосредованы и часто модерируются факторами окружающей среды.»

Предлагается проведение дальнейших исследований для изучения более тонких процессов и путей, посредством которых факторы окружающей среды могут модерировать или опосредовать генетические влияния на характеристики профессиональных достижений.

Заключение

В заключение, посредством полногеномного анализа, данное исследование дополняет накапливающиеся данные о лежащей в основе общей и отличительной генетической архитектуре шести основных характеристик профессиональных достижений, значимых генетических корреляциях с благополучием, а также о лежащих в основе генетических связях с другими показателями СЭС. Интеграция четко определенных характеристик профессиональных достижений в исследования СЭС и профессиональной геномики проливает свет на более полное понимание генетической основы различных показателей СЭС и их взаимодействия с благополучием.

Материалы и методы

Измерение и определение фенотипов

Когорта UK Biobank представляет собой популяционное когортное исследование в Соединенном Королевстве, в котором приняли участие более 500 000 человек в возрасте от 40 лет и старше на момент набора между 2006 и 2010 годами. В данных UK Biobank должности участников кодировались с использованием четырехзначного британского стандартного профессионального кода (SOC 2000) на основе подробной информации о работе (например, задачи и виды деятельности), собранной во время базовых визитов участников в центры оценки для выборки открытия. Была разработана процедура для сопоставления UK SOC 2000 с U.S. SOC 2000, что позволило получить информацию о профессиональных характеристиках из Сети профессиональной информации (O*NET) Министерства труда США. O*NET основана на системе U.S. SOC и включает сотни показателей профессиональных характеристик для более чем 1100 профессий, достаточно репрезентативно представляющих национальную рабочую силу в Соединенных Штатах, и использовалась во многих других странах через аналогичные системы профессиональной классификации. Сначала коды UK SOC 2000 были преобразованы в названия профессий U.S. SOC/O*NET с использованием инструмента Computer Assisted Structured Coding Tool (CASCOT). Во-вторых, профессии в этих двух системах были вручную проверены и сопоставлены на основе подробных описаний работы, с использованием Международной стандартной классификации профессий Международной организации труда (ISCO) для обеспечения точности и надежности перекрестной ссылки на первом этапе. Для 502 538 участников удалось сопоставить названия профессий O*NET для 274 223 человек. Оставшиеся 192 010 человек, не предоставивших коды SOC, и 36 305 человек, имевших коды SOC 2000, но недостаточно информации для сопоставления с O*NET, были исключены.

Характеристики профессиональных достижений

Исследование включало шесть фенотипов профессиональных достижений, в том числе сложность, автономию, инновационность и три типа рабочих нагрузок (информационные, эмоциональные и физические; Таблица 1), с подробным описанием пунктов для каждого фенотипа в Таблице S1. Сложность оценивалась с помощью общего составного индекса уровней способностей (52 пункта конкретных способностей, необходимых для работы), навыков (35 пунктов) и знаний (33 пункта). Примерные пункты: «Каков уровень устной речи, необходимый для выполнения вашей текущей работы?», «Каков уровень сложного решения проблем, необходимый для выполнения вашей текущей работы?» и «Каков уровень знаний в области экономики и бухгалтерского учета, необходимый для выполнения вашей текущей работы?». Все пункты использовали 7-балльную шкалу (1 = самый низкий уровень, 7 = самый высокий уровень). Коэффициент альфа Кронбаха составил 0.98.

Автономия оценивалась по тому же подходу, что и ранее, с использованием 2 пунктов: «Насколько вы свободны в определении задач, приоритетов или целей вашей текущей работы?» и «Насколько вы свободны в принятии решений без надзора?». Оба пункта использовали 5-балльную шкалу (1 = нет свободы, 5 = много свободы). Коэффициент альфа Кронбаха составил 0.90.

На основе предыдущего исследования требований к творчеству в O*NET, инновационность оценивалась по 1 пункту: «Насколько важна инновационность для выполнения вашей текущей работы?» (1 = неважно, 5 = чрезвычайно важно). Этот пункт отражает определение творчества: производство новых и полезных идей.

Рабочие нагрузки

Рабочие нагрузки измерялись адаптированными шкалами. Информационная нагрузка оценивалась по 17 пунктам. Примерный пункт: «Каков уровень обработки информации, необходимый для выполнения вашей текущей работы?». Пять пунктов использовались для оценки эмоциональной нагрузки, с примерным пунктом: «Как часто работа с неприятными, сердитыми или невежливыми людьми является частью вашей текущей работы?». Физическая нагрузка оценивалась по 12 пунктам. Примерный пункт: «В вашей текущей работе, как часто вы подвергаетесь воздействию звуков и уровней шума, которые отвлекают и вызывают дискомфорт?». Все пункты использовали семибалльную шкалу, указывающую уровни нагрузки. Коэффициенты альфа Кронбаха составили 0.96, 0.80 и 0.96 для 3 подшкал соответственно.

Анализ данных GWAS для исследования UK Biobank

Были использованы импутированные генотипы, выпущенные UK Biobank в марте 2018 года, включающие полный набор генотипов, импутированных на основе ресурсных панелей Haplotype Reference Consortium (HRC) и UK 10K. Контроль качества и импутация были выполнены UK Biobank и описаны ранее. Анализ включал участников европейского происхождения. Варианты с частотой минорного аллеля (MAF - Minor Allele Frequency) < 0.01 или информативностью < 0.9 были исключены. Анализ проводился с использованием линейной смешанной модели (LMM - Linear Mixed Model) с помощью программного обеспечения BOLTLMM, учитывая возраст, пол, партии генотипирования и 20 главных компонент (PC - Principal Components). Для сравнения генетических эффектов между двумя возрастными группами (менее 55 и более 55 лет; N=111 059) использовались двусторонние p-значения на основе z-оценки.

Независимые выборки для репликации и валидации

Идентифицированные ведущие варианты и полигенные স্কোরы (PGS - Polygenic Scores) были оценены в исследовании UK Biobank (N=30 837) и исследовании U.S. Add Health Wave V (N=3 817). Выборка UK Biobank имела достоверную информацию о работе в последующем опросе, но не в фазе открытия, так как базовая информация о работе для них отсутствовала. Подробная информация для анализа генетических ассоциаций в репликационных наборах данных представлена в Дополнительном примечании.

Анализ полигенных স্কোর (PGS)

PGS оценивает кумулятивные эффекты тысяч генетических вариантов, выявленных в GWAS, включая многие с малыми эффектами. PGS были сгенерированы для 6 характеристик профессиональных достижений как в последующих когортах UK Biobank, так и в Add Health с использованием PRsice 2. PGS представлял собой сумму числа аллелей риска, взвешенных по их размеру эффекта, оцененному из открытия данных GWAS UK Biobank. Данные генотипа тех же тестируемых выборок использовались в качестве референтной панели для расчета LD (Linkage Disequilibrium - сцепление генов).

PRSice 2 тестировал каждый PGS, рассчитанный из независимых вариантов (r² ≥ 0.01), проходящих через ряд пороговых значений p-значения от 1×10^-5 до 1. Оптимальная модель с наиболее предсказательным эмпирическим p-значением оценивалась с использованием коэффициентов R². Для каждого порогового значения p-значения были построены две многомерные линейные регрессионные модели. Одна включала PGS и корректировалась по возрасту, полу, массиву генотипирования и топовым главным компонентам в качестве ковариат; другая включала только ковариаты. Разница между коэффициентами R² из двух регрессионных моделей представляет собой долю фенотипической вариации, объясняемую PGS.

Анализ путей вовлеченных генов

Для идентифицированных вовлеченных генов было проведено функциональное аннотирование с использованием g:Profiler. Функция «g:GOST» использовалась для проведения анализа путей по идентифицированным ассоциированным генам. Предопределенные пути включали Gene Ontology, пути из KEGG, Reactome, WikiPathways и белковые комплексы из CORUM. Значимый путь определялся при скорректированном p-значении < 0.05 после коррекции на множественность тестов.

Анализ обогащения генов в тканях GTEx

Было проведено тестирование обогащения экспрессии из анализа наборов генов в 54 типах тканей на основе данных GTEx RNAseq (V7) с использованием FUMA. Значения экспрессии генов (reads per kilobase per million, RPKM) нормализовались путем логарифмирования по основанию 2 (RPKM + 1) для каждого типа ткани. Дифференциально экспрессирующиеся гены были предварительно рассчитаны для средней экспрессии генов по сравнению с другими в каждом типе ткани с использованием двустороннего t-теста на данных GTEx RNAseq. Входные гены из анализа наборов генов тестировались против каждого из наборов дифференциально экспрессирующихся генов с использованием гипергеометрического теста. Анализ обогащения генов проводился отдельно для каждого типа ткани. Значимое обогащение определялось при p-значении < 0.05/54 = 9.26 × 10^-4.

Анализ SNP-наследуемости и генетической корреляции

Был применен одноклеточный метод LDSC (Long-Distance and Short-Distance Correlation) с использованием программного обеспечения LDSC v1.0.1 для оценки SNP-наследуемости. Из 19 400 443 SNP из статистических данных GWAS для признаков профессиональных достижений были включены SNP, присутствующие в европейской панели HapMap3, за исключением области основного комплекса гистосовместимости (MHC) на хромосоме 6. SNP с INFO ≤ 0.9 и MAF ≤ 0.01 были дополнительно удалены, в результате чего получилось 1 174 163 SNP для регрессионного анализа LDSC. Были рассчитаны коэффициенты генетической корреляции между каждой парой признаков профессиональных достижений на основе статистических данных GWAS с использованием бивариантного метода LDSC, путем регрессии произведения тестовых статистик (z-статистик) от каждого фенотипа против LD-оценок.

Генетическая корреляция между половыми группами и полово-дифференцированные генетические эффекты

Используя статистические данные GWAS, проведенные для каждого фенотипа, стратифицированные по полу, было проверено, значительно ли отличаются генетические корреляции от 1 между полами. Внутри каждого признака использовалась бивариантная регрессия LDSC для оценки генетических корреляций (r_g) между полами и тестировались половые различия в генетических корреляциях. Для идентификации генетических вариантов, показывающих различия в генетических эффектах по полу для каждого признака, были рассчитаны z-оценки из регрессионных коэффициентов GWAS, стратифицированных по полу, и идентифицированы генетические варианты с полово-дифференцированными эффектами. Z-оценки статистик = (β_female - β_male) / sqrt(SE_female² + SE_male²) рассчитывались для проверки различий в ассоциативных эффектах между полами для конкретного генетического варианта. Использовался порог коррекции Бонферрони для отбора топовых локусов, демонстрирующих различия в генетических эффектах между полами.

Исследовательский факторный анализ (EFA)

Проводился генетический исследовательский факторный анализ (EFA) для выявления лежащей в основе генетической структуры набора переменных и кластерных коррелирующих признаков с использованием Genomic Genomic Structural Equation Model (Genomic SEM). Структура генетической ковариации генерировалась с использованием расширенного метода LDSC. Кумулятивная генетическая вариация, объясняемая факторами, использовалась для определения количества кластеров и стандартизированной факторной нагрузки каждого признака для фактора. В анализе использовался пакет R “GenomicSEM”.

Генетические корреляции с благополучием

Оценивались генетические корреляции между характеристиками профессиональных достижений и 11 переменными благополучия и 2 показателями СЭС (т.е. уровень образования и доход) с использованием статистических данных либо из UK Biobank, либо из других GWAS европейского происхождения. Включены: субъективное благополучие, общая оценка здоровья, удовлетворенность работой (поле 4537 UK Biobank), симптомы депрессии, нейротизм, долголетие, количество онкологических заболеваний (поле 134 UK Biobank), количество неонкологических заболеваний (поле 135 UK Biobank), начало курения, ИМТ (индекс массы тела) и интеллект. Для расчета генетической корреляции применялась бивариантная регрессия LDscore. Для целей иллюстрации в результатах были представлены обратные оценки исходного субъективного благополучия и общей оценки здоровья, поэтому более высокая оценка указывает на высокий статус субъективного благополучия и общего состояния здоровья.

Были включены SNP, присутствующие в европейской панели HapMap3, за исключением области MHC на хромосоме 6. SNP с INFO ≤ 0.9 и MAF ≤ 0.01 были дополнительно удалены. Для расчета генетической корреляции между каждой парой профессиональных достижений и другими признаками применялась бивариантная регрессия LDSC. Для каждого признака профессиональных достижений использовался метод Бенджамина-Хохберга FDR для коррекции на множественность тестов в анализе генетических корреляций.

Для оценки генетических корреляций после исключения генетической вариативности интеллекта использовался Genomic SEM. Для каждой пары профессиональных достижений и другого признака была подобрана модель Genomic SEM, включающая три признака: признак профессиональных достижений (X), фенотип, связанный с благополучием или СЭС (Y), и интеллект (Z). На диаграмме путей имелась двунаправленная стрелка между двумя признаками X и Y, и направленные стрелки от Z к X и Z к Y. Генетический эффект Z был исключен из вариации X и Y, влияющей на наследуемость и генетическую корреляцию. Матрица генетических ковариаций X, Y и Z была получена методом LDSC, реализованным в Genomic SEM. Та же процедура фильтрации SNP применялась для расчета корреляции до исключения генетической вариативности интеллекта. Процесс повторялся для каждого исхода благополучия.

Геномный SEM и анализ путей

Были проведены анализы Genomic SEM, изучающие совместные генетические пути между уровнем образования, профессиональными достижениями и доходом. Статистические данные GWAS использовались для уровня образования и домашнего дохода. Были исследованы несколько моделей SEM, включая: (1) один латентный фактор, лежащий в основе профессиональных достижений, представляющий общие требования к работе; (2) добавление прямого эффекта от образования к доходу; (3) двухфакторные модели с добавлением второго фактора эмоциональных или физических требований к работе по отдельности. Поскольку модель не сошлась при одновременном включении всех шести характеристик работы, сложность была исключена из-за ее составной природы и высоких корреляций с другими признаками. Пригодность модели оценивалась с использованием AIC (Akaike Information Criterion), CFI (Comparative Fit Index) и SRMR (Standardized Root Mean Square Residual).

Тест Собеля использовался для оценки косвенных эффектов от уровня образования к доходу через профессиональные достижения.

Для подтверждения надежности результатов геномного SEM был выполнен двухэтапный анализ путей для расчета составных оценок трех латентных факторных оценок на основе регрессионных предикторов, оцененных из генетического EFA моделирования для 6 характеристик профессиональных достижений (Таблица 2). Оценки профессиональных требований рассчитывались следующим образом:

$$Cognitive job requirment score=0.928 imes Complexity+0.989 imes Autonomy+0.953 imes Innovation+0.971 imes Information demand+0.534 imes Emotional demand+0.885 imes Physical demand$$
$$Emotional job requiremnt score=0.021 imes Complexity +0.005 imes Autonomy -0.187 imes Innovation-0.129 imes Information deamnd+0.840 imes Emotional demand +0.181 imes Physical demand$$
$$Physical job requiremnt score=0.371 imes Complexity +0.013 imes Autonomy -0.037 imes Innovation+0.106 imes Information deamnd-0.092 imes Emotional demand +0.424 imes Physical demand$$

Была проведена многомерная регрессия LDScore для получения матрицы генетических ковариаций (S) и соответствующей матрицы ковариаций выборки (V_S). Оценены регрессионные коэффициенты для путей между уровнем образования, оценками латентных факторов и доходом. Параметры модели оценивались методом DWLS (Diagonally Weighted Least Square), реализованным в Genomic SEM.