Генетические основы суицидального поведения и депрессии: исследование близнецов

Введение и актуальность проблемы

Суицидальные мысли и поведение представляют собой серьезную проблему общественного здоровья. Ежегодно в мире около 700 000 человек умирают в результате суицида, включая более 49 000 в США. По оценкам Всемирной организации здравоохранения, на каждый случай смерти от суицида приходится 20-25 попыток. Большое депрессивное расстройство является одним из ведущих факторов риска суицидального поведения, при этом генетические исследования указывают на существенное перекрытие между этими фенотипами.

Несмотря на серьезность проблемы, наше понимание генетической архитектуры, лежащей в основе суицидального поведения, остается неполным. Данное исследование направлено на восполнение этого пробела путем изучения того, в какой степени полигенные рисковые оценки для суицидального поведения и большой депрессии объясняют вариативность показателей суицидальных мыслей, планов и попыток в выборке молодых взрослых близнецов с генотипическими данными.

Наследственность суицидального поведения

Наследственность суицидального поведения была установлена в близнецовых и семейных исследованиях, с оценками от 0,17 до 0,55 для различных исходов. Недавние достижения в геномике принесли promising результаты: исследования геномных ассоциаций суицидальных мыслей, попыток и смерти показали оценки наследственности на основе однонуклеотидных полиморфизмов:

• 0,05 для суицидальных мыслей
• 0,07 для попыток суицида
• 0,06 для попыток суицида
• 0,25 для смерти от суицида

Полигенные рисковые оценки и их прогностическая способность

Так же, как полигенные рисковые оценки для большой депрессии показали способность предсказывать фенотипы большого депрессивного расстройства в независимых выборках со скромными, но значимыми ассоциациями, полигенные рисковые оценки для попыток суицида продемонстрировали прогностическую способность для суицидального поведения в независимых когортах. Однако прогностическая сила этих оценок остается ограниченной из-за сложной генетической архитектуры суицидального поведения, которая, вероятно, включает множественные взаимодействующие варианты и факторы окружающей среды.

Эта сложность подчеркивает необходимость изучения коморбидности с психическими расстройствами

Методология исследования

Участники исследования

Данные для этого исследования получены из продолжающегося Брисбенского лонгитюдного исследования близнецов. Исследование было запущено в 1992 году для изучения меланоцитарных невусов и включает более 7000 молодых взрослых близнецов, братьев и сестер, а также родителей европейского происхождения с лонгитюдными оценками, когда близнецам было 12, 14, 16, 21 и 25 лет.

В частности, мы использовали суммарную статистику исследований геномных ассоциаций для вычисления полигенных рисковых оценок для большой депрессии и попыток суицида в выборке BLTS '19Up' из 2876 человек (2142 монозиготных и дизиготных близнецов, включая разнополые дизиготные пары, и 734 нетwin-брата или сестры; 67% женщин, средний возраст = 25,9 лет).

Этические considerations

Все протоколы оценки BLTS были одобрены Комитетом по этике исследований на людях Института медицинских исследований Квинсленда. От всех участников было получено письменное информированное согласие.

Методы оценки суицидального поведения

В рамках опроса, оценивающего демографические, общие и показатели психического здоровья, участники, которые подтвердили, что когда-либо чувствовали себя "подавленными" или "грустными, унылыми, подавленными" в течение "большей части дня и почти каждый день в течение двух недель или более", задавались дополнительные вопросы. Эти вопросы, в контексте клинических критериев DSM-IV для оценки большого депрессивного расстройства, спрашивали, "в течение того периода времени" они ли "более чем в одном случае":

• думали о том, чтобы покончить с собой (суицидальные мысли)
• планировали покончить с собой (суицидальные планы)
• пытались покончить с собой (попытка суицида)

Каждый ответ регистрировался как бинарный исход (да/нет). Хотя мы collectively называем мысли, планы и попытки суицидальным поведением, важно отметить, что только попытки составляют фактическое суицидальное поведение, тогда как мысли и планы представляют собой мысли и намерения.

Генетические данные и анализ

Сбор данных GWAS BLTS, включая описание контроля качества однонуклеотидных полиморфизмов, выравнивания, проверки происхождения и методов импутации, подробно описан в других местах. Полигенные рисковые оценки для большой депрессии и суицидального поведения были основаны на суммарной статистике исследований геномных ассоциаций.

Для статистического анализа использовался программный пакет OpenMx 2.20.6 в R 4.2.2 с оптимизатором NPSOL для проверки основных предположений о пороговой однородности, расчета фенотипических и близнецовых парных корреляций с последующим многомерным близнецовым моделированием.

Результаты исследования

Распространенность суицидального поведения

Среди лиц, соответствующих критериям DSM-IV большого депрессивного расстройства (16,7-19,7% выборки), суицидальные мысли имеют самый высокий уровень подтверждения, колеблющийся от 34,5 до 41,9% во всех близнецовых группах. Суицидальное планирование подтверждается реже, с показателями от 11,5% до 17,0%. Попытки суицида имеют самый низкий уровень подтверждения - от 4,7 до 8,8%.

Высокие показатели суицидального поведения отражают тот факт, что эти пункты оценивались только в контексте клинических критериев DSM-IV для большого депрессивного расстройства.

Генетические корреляции и наследственность

Тепловая карта фенотипических корреляций выявила сильные положительные ассоциации между суицидальными мыслями, планами и попытками. DSM-IV большое депрессивное расстройство показывает умеренные положительные корреляции с суицидальными мыслями и планированием, но более слабую, незначительную корреляцию с попытками суицида.

Полигенные рисковые оценки для большого депрессивного расстройства и суицидального поведения демонстрируют слабые, но в основном значимые корреляции с показателями суицидального поведения и депрессии, что подчеркивает скромный генетический компонент, лежащий в основе фенотипических ассоциаций между этими фенотипами.

Ключевой вывод: Оценки наследственности для суицидальных фенотипов (51-80%) по сравнению с большим депрессивным расстройством (39-41%) предполагают, что генетические факторы играют более сильную роль в суицидальном поведении.

Многомерный анализ

Многомерные анализы выявили высокие генетические корреляции среди трех компонентов суицидального поведения, с особенно сильными корреляциями между планированием и попыткой, а также между мыслями и планированием. DSM-IV большое депрессивное расстройство продемонстрировало умеренные генетические корреляции со всеми тремя компонентами суицидального поведения, что suggests частично distinct генетические архитектуры.

Неподеленные средовые корреляции показали другую картину. В то время как средовые влияния были highly correlated между планированием суицида и попыткой, корреляции были слабыми между большим депрессивным расстройством и суицидальным поведением. Эти findings указывают, что средовые факторы, влияющие на риск большого депрессивного расстройства, в значительной степени отличаются от тех, которые влияют на суицидальное поведение, несмотря на общую генетическую архитектуру.

Обсуждение результатов

Основные выводы

Наши результаты дают представление о генетической этиологии депрессии и суицидального поведения с помощью двух complementary подходов. Во-первых, наши combined близнецовые молекулярно-генетические анализы продемонстрировали дифференциальное предсказание полигенных рисковых оценок, помогая quantify степень общих генетических влияний, которые могут быть captured текущими геномными индексами риска.

Во-вторых, наши многомерные близнецовые анализы выявили remarkably высокие генетические корреляции среди компонентов суицидального поведения и умеренные генетические корреляции с большим депрессивным расстройством, что suggests частично distinct генетические архитектуры.

Теоретические и практические implications

Эти высокие генетические корреляции не commensurate с теориями "от мысли к действию". Находки из предыдущих исследований challenged представление о single континууме предрасположенности. Конкретно, исследования показали, что хотя генетическая корреляция между попыткой суицида и смертью от суицида была высокой, она не была complete, что suggests существенный общий генетический риск, но также некоторую степень этиологической distinctiveness.

Умеренные генетические корреляции между большим депрессивным расстройством и суицидальным поведением указывают на частично overlapping генетические архитектуры. Это commensurate с предыдущими доказательствами, что генетическая предрасположенность к суицидальным мерам не может быть полностью объяснена склонностью к депрессии.

Ограничения исследования

Наши результаты следует интерпретировать в контексте по крайней мере пяти ограничений:

• Широкие доверительные интервалы, особенно для суицидальных фенотипов
• Совместный анализ данных мужчин и женщин без учета потенциальных половых различий
• Полигенная рисковая оценка для большой депрессии основана на гетерогенной конструкции
• Невозможность включить полигенную рисковую оценку для суицидальных мыслей
• Обе полигенные рисковые оценки, вероятно, страдают от слабой инструментальной bias

Заключение и перспективы дальнейших исследований

Это исследование предоставило compelling доказательства общей генетической архитектуры между DSM-IV большим депрессивным расстройством и суицидальным поведением через complementary близнецовые и молекулярно-генетические анализы. Наши многомерные близнецовые анализы выявили remarkably высокие генетические корреляции среди компонентов суицидального поведения и умеренное генетическое перекрытие с большим депрессивным расстройством.

На молекулярном уровне, в то время как обе полигенные рисковые оценки показали скромное предсказание суицидальных исходов, полигенная рисковая оценка для большой депрессии продемонстрировала более consistent предсказание большого депрессивного расстройства по сравнению с variable предсказанием полигенной рисковой оценки для суицидального поведения.

Эти findings предполагают частично distinct генетические архитектуры, лежащие в основе большого депрессивного расстройства и суицидального поведения, highlighting важность разработки лучших молекулярных predictors суицидального риска. Существенные неподеленные средовые влияния и слабые средовые корреляции между большим депрессивным расстройством и суицидальным поведением указывают на distinct средовые пути к каждому исходу, подчеркивая важность идентификации specific средовых факторов риска.

Будущие исследования должны быть сосредоточены на larger, более diverse выборках для улучшения генетического prediction, при этом исследуя, как генетические факторы риска взаимодействуют со средовыми воздействиями на протяжении жизни.