Секвенирование экзома в семьях с высокой заболеваемостью: генетическая плеотропия при менделевских и сложных нейропсихиатрических синдромах

Введение в исследование

Нейропсихиатрические синдромы, такие как шизофрения (SCZ), биполярное расстройство (BD), обсессивно-компульсивное расстройство (OCD) и расстройства, связанные с употреблением психоактивных веществ (SUD), часто группируются в семьях. Секвенирование нового поколения (NGS) можно использовать для изучения генетики сложных распространенных расстройств с помощью дизайнов, основанных на случаях и контроле, а также на семьях. Эти методы включают исследования ассоциации по всему геному (GWAS) и исследования по всему экзому, которые сканируют редкие кодирующие варианты.

Методы и подходы

Исследования случай-контроль обычно исключают родственников, чтобы минимизировать систематическую ошибку выборки и потенциальные ложноположительные ассоциации. Около 10% лиц, страдающих тяжелыми психическими заболеваниями (SMI), имеют пораженного родственника первой степени родства. Повышенная встречаемость потенциально значимых для заболевания вариантов в семьях с высокой заболеваемостью может дать ключ к пониманию генов и путей, вовлеченных в нейробиологию SMI.

Результаты исследования

Мы секвенировали 280 человек, включая 220 из 75 семей (FSMI) и 60 неродственных контролей. Среди образцов FSMI 160 были случаями с диагнозом SMI: SCZ (n = 63), BD (n = 80), OCD (n = 7), SUD (n = 7), сложный SMI (n = 3) вместе с 60 семейными контролями без пожизненного диагноза психического заболевания.

Генетические находки

В 14 из 16 семей с ≥3 секвенированными пораженными индивидуумами мы идентифицировали в общей сложности 78 редких предсказанных вредных вариантов в 78 уникальных генах, разделенных ≥3 членами с SMI. Двадцать (25%) генов были вовлечены в моногенные синдромы ЦНС в OMIM (OMIMCNS), что представляет собой значительное превышение представленности.

Заключение и значение

Это исследование подчеркивает роль редких вариантов в генах, ранее связанных с менделевскими нейропсихиатрическими синдромами, предполагая плеотропные влияния в нейроразвитии между сложными и менделевскими синдромами. Эти находки имеют значение для понимания общей генетической архитектуры психических заболеваний.