Влияние окислительной способности митохондрий мышц на физическое и психическое состояние выживших после рака

Исследование взаимосвязей окислительной способности митохондрий скелетных мышц, физической функциональности и психического благополучия выживших после рака

Физические нарушения после лечения рака связывают с токсическим воздействием этих методов лечения на мышечную массу и силу через их пагубное влияние на окислительную способность митохондрий скелетных мышц. Соответственно, мы разработали настоящее исследование для изучения взаимосвязей окислительной способности митохондрий скелетных мышц с физической работоспособностью и воспринимаемым связанным с раком психосоциальным опытом выживших после рака.

Методы исследования

Мы оценили окислительную способность митохондрий скелетных мышц с помощью фосфор-31 магнитно-резонансной спектроскопии (31P MRS) in vivo, измеряя постоянную времени ресинтеза фосфокреатина после упражнений, τPCr, у 11 участников после химиотерапии в возрасте 34–70 лет. Во время процедуры MRS участники выполняли быстрое баллистическое упражнение на разгибание колена для истощения фосфокреатина (PCr); таким образом, измерялся основной результат исследования — скорость восстановления PCr (τPCr).

Сообщаемые пациентами исходы психосоциальных симптомов и благополучия оценивались с помощью Системы оценки информации о результатах, сообщаемых пациентами (PROMIS), и опросника здоровья из 36 пунктов (SF-36).

Ключевые результаты

Быстрое биоэнергетическое восстановление, отражаемое через меньшее значение τPCr, было связано с худшими показателями депрессии (ро ρ = −0,69, p = 0,018, и d Коэна = −1,104), тревожности (ρ = −0,61, p = 0,046, d = −0,677) и общего психического здоровья (ρ = 0,74, p = 0,010, d = 2,198), но с лучшими показателями устойчивости (ρ = 0,65, p = 0,029) и самоэффективности совладания (ρ = 0,63, p = 0,04).

Это первое исследование, связывающее окислительную способность митохондрий скелетных мышц с субъективными reports о связанных с раком поведенческих токсичностях. Необходимы дальнейшие исследования для подтверждения этих результатов с изучением роли статуса заболевания и личных attributes в этих предварительных результатах.

Введение

Лечение рака может оказывать как краткосрочное, так и долгосрочное влияние на качество жизни. Функциональное impairment, характеризующееся усталостью, физической неактивностью и снижением daily productivity, и часто оцениваемое с помощью валидированных patient-reported outcome (PRO) мер, таких как опросники PROMIS, является одним из наиболее распространенных outcomes исследований рака. Не существует последовательной терапевтической стратегии для лечения связанных с лечением рака функциональных нарушений, отчасти потому, что этиология этого состояния remains poorly understood.

Предыдущие reports correlated связанные с лечением рака физические функциональные impairments с decreases в мышечной массе и силе. Эти declines в функции скелетных мышц были attributed to impairment окислительной функции скелетных мышц у онкологических пациентов, similar to тому, что наблюдалось у пожилого населения.

Энергетика митохондрий скелетных мышц

Энергетика митохондрий скелетных мышц использовалась для объяснения impairment в физической mobility и walking performance у стареющих взрослых. Фосфорная магнитно-резонансная спектроскопия (31P MRS) эффективно использовалась для неинвазивного исследования metabolism скелетных мышц при различных физиологических условиях. После прекращения упражнений скорость восстановления фосфокреатина, τPCr, измеряемая с помощью 31P MRS, служит marker окислительного metabolism, причем меньшее значение τPCr отражает более быстрое metabolic recovery.

Например, τPCr correlated с связанной с возрастом performance задач ходьбы. Кроме того, есть также evidence, позволяющее предположить, что быстрая биоэнергетическая скорость recovery, измеряемая по τPCr, может быть associated с мышечной силой.

Методы

Набор образцов и этические соображения исследования

Для ответа на цели исследования был изменен ongoing parent study под названием «Эффективность комбинированной усиленной технологиями домашней программы упражнений и других нефармакологических вмешательств на усталость, физическую функцию и благополучие среди выживших после рака» (NCT 03576274), и он был одобрен Институциональным наблюдательным советом больницы Университета Джонса Хопкинса. Все методы выполнялись в соответствии с соответствующими руководящими принципами и правилами учреждения в affiliations авторов.

Участники исследования были referred из онкологических амбулаторных клиник больницы Университета Джонса Хопкинса для этих parent и exploratory исследований. Во время телефонного скрининга участники без diagnosis расстройства, связанного с употреблением психоактивных веществ, за последние пять лет и противопоказаний к MRS (например, металлические имплантаты, устройства, prosthesis, клаустрофобия), и не беременные и не кормящие, были приглашены для участия в exploratory исследовании.

Одиннадцать выживших после рака из parent study были enrolled в это exploratory 31P MRS исследование с сентября 2020 года по февраль 2022 года. Из этих 11 выживших после рака 45% завершили лечение рака по крайней мере за три месяца до сбора данных, а 55% получали immunotherapy во время участия. Информированные consents были получены до выполнения любых исследований measures как в parent, так и в exploratory исследованиях.

Меры

Участники прошли серию физических assessments с использованием short physical performance battery (SPPB). SPPB состоял из трех timed motor tests (тандемные tests, five timed sit-to-stand chair stands, и измерение скорости походки в usual pace) для оценки нескольких motor domains, включая static и dynamic balance, coordination и, косвенно, strength мышц нижних конечностей.

Оценки каждого теста SPPB были combined, чтобы дать общую оценку от 0 до 12, причем более высокие оценки указывают на лучшую physical performance. SPPB проводились в одной обстановке, в отдельной комнате, до планирования сканирования мышц 31P MRS.

Для оценки воспринимаемого связанного с раком физического и психосоциального опыта prior to сканированию мышц 31P MRS была проведена battery валидированных опросников.

Окислительная способность скелетных мышц

Протокол измерения окислительной способности скелетных мышц 31P MRS был ранее описан Choi et al., где 3 Т сканер Philips Achieva MR и 10-см 31P-настроенная transmit-receive surface coil, закрепленная над левой vastus lateralis мышцей, оценивала содержащие фосфор metabolites скелетных мышц.

Участники выполняли быстрое баллистическое упражнение на разгибание колена, лежа на спине в аппарате. Multiple measurements принимались до, во время и после упражнения с использованием radio frequency excitation импульсов. Собранные данные имели temporal resolution 6 с за общую продолжительность scan 7,5 мин.

Продолжительность упражнения контролировалась, чтобы уменьшить пиковую высоту PCr на 33–66%, не превышая 42 с. Период recovery после упражнения варьировался от 5,8 до 6,3 мин в зависимости от продолжительности упражнения. Собранные spectra были processed и quantified с использованием программного обеспечения JMRUI и nonlinear least squares algorithm.

Статистический анализ

Descriptive statistics описали demographic и clinical characteristics участников исследования, и t-tests сравнили mean scores для всех continuous variables. Корреляции Спирмена explored взаимосвязи основной переменной outcome исследования (τPCr) с переменными physical performance и результатами опроса patient reported outcome (PRO).

Ответы PRO от участников исследования также сравнивались с доступными normative values для reference. Все анализы выполнялись с помощью SPSS для Mac. Статистическая значимость для корреляций и t-тестов определялась при p < 0,05.

Результаты

Участники были в основном женщины (82%), белые (91%) и имели высшее образование (73%), со средним возрастом 56,6 ± 12,0 лет. Наиболее распространенным диагнозом был рак молочной железы (73%), за которым следовал рак простаты (18%). Среднее время since diagnosis составляло 6,5 ± 5,5 лет. Все участники получали химиотерапию, 55% получали immunotherapy, а 27% получали hormone therapy во время исследования.

Воспринимаемое физическое и психосоциальное функционирование

Участники сообщили о худшем physical function, более высокой fatigue, худшем sleep и более высокой pain по сравнению с U.S. general population normative reference. Однако их показатели depression, anxiety и mental health были сопоставимы с normative reference. Показатели resilience и coping self-efficacy также были сопоставимы с normative reference.

Окислительная способность скелетных мышц и ее взаимосвязи

Среднее значение τPCr составляло 30,8 ± 7,4 с. Более быстрое восстановление PCr (меньшее значение τPCr) было связано с более низкими (худшими) показателями mental health и более высокими (худшими) показателями depression и anxiety. Напротив, более быстрое восстановление PCr было связано с более высокими (лучшими) показателями resilience и coping self-efficacy.

Обсуждение

Основным отличительным finding этого exploratory исследования было то, что быстрая скорость восстановления τPCr была consistently associated с poor mental health state, что противоположно тому, что в настоящее время reported в очень limited literature, предполагающей positive links между лучшей окислительной способностью мышц и воспринимаемыми lower levels депрессии и тревожности.

Эти discrepancies могут быть related to процедурам, используемым при оценке окислительной способности мышц. В нашем исследовании мы использовали τPCr, валидированную меру оценки maximum производства АТФ митохондриями скелетных мышц с отсутствием или minimal contribution анаэробного metabolism, используя широко tested протокол измерения окислительной способности мышц 31P MRS.

Физиология и психическое состояние

Наши findings могут также suggest, что физиология и metabolism могут быть driving mental state наших участников исследования. Наблюдаемая обратная связь между физическим и психическим здоровьем может быть related to нескольким mechanism, таким как behavioral hyperactivity, которую мы hypothesize как mechanism совладания для преодоления energetic deficiency от hypoxia или starvation.

Достижения в области cancer therapeutics стратегически targeted cellular metabolism, aiming лишить и уморить голодом раковые клетки кислорода и essential nutrients. Важный пример включает использование targeting креатинкиназы в качестве anticancer стратегии, эффективно inhibiting рост опухоли и directly influencing metabolism креатина и функцию митохондрий.

Ограничения

Исследование было limited exploratory nature проекта, а именно small sample size, набор heterogeneous типов рака и лечения, и restricted диапазон расы и ethnicity среди участников исследования. Ограниченный sample, неспособность контролировать потенциально confounding factors, такие как date since completion лечения рака, comorbidities и concomitant medications, могли привести к ошибкам типа II для значимых корреляций; тем самым, warranting осторожную interpretation наблюдаемых associations и highlighting необходимость дальнейших исследований с larger и более контролируемым dataset.

Выводы

Это настоящее исследование показывает, что неэффективность окислительной способности митохондрий связана с субъективными мерами психического здоровья среди выживших после рака, которые получали химиотерапию, иммунотерапию или гормональную терапию. Эти findings призывают к дальнейшим исследованиям mechanisms функциональных нарушений у онкологических пациентов и роли cellular metabolism в физических и behavioral toxicities рака и его лечения.