Воспаление при СДВГ: Анализ крови до и после лечения атомоксетином

Введение в проблему воспаления при СДВГ

Синдром дефицита внимания и гиперактивности (СДВГ) представляет собой нейроразвивающее расстройство, которое в первую очередь наблюдается в детском возрасте и характеризуется такими симптомами, как невнимательность, чрезмерная активность и импульсивность, не соответствующие типичным моделям развития. Распространенность СДВГ имеет тенденцию к снижению с возрастом, но примерно в двух третях случаев он сохраняется и во взрослом возрасте. Хотя исследования, проведенные в разных частях мира, сообщают о значительно различающихся результатах, совокупная worldwide-распространенность СДВГ оценивается в 5,29%.

Воспаление ассоциируется не только с нейропсихиатрическими расстройствами у взрослых, но также у детей и подростков. Исследования показали, что маркеры воспаления повышаются при различных нейропсихиатрических состояниях в этих возрастных группах. Более того, исследования, изучающие связь между СДВГ и периферическим воспалением, подчеркивают потенциальную роль нейровоспаления в патофизиологии СДВГ. Исследования на животных также предоставили доказательства, позволяющие предположить взаимосвязь между воздействием воспаления и развитием СДВГ.

Ключевые маркеры системного воспаления

Лейкоциты, нейтрофилы и тромбоциты играют важнейшую роль в воспалительных процессах. С-реактивный белок (CRP) и альбумин также реагируют на воспаление как реактанты острой фазы. Среди системных показателей воспаления Neutrophil-to-Lymphocyte Ratio (NLR, соотношение нейтрофилов к лимфоцитам) и среди показателей хронического воспаления Platelet-to-Lymphocyte Ratio (PLR, соотношение тромбоцитов к лимфоцитам) повышаются при психических расстройствах, таких как СДВГ, шизофрения, биполярное и обсессивно-компульсивное расстройство. Аналогичным образом было показано, что Monocyte-to-Lymphocyte Ratio (MLR, соотношение моноцитов к лимфоцитам) является высоким при психических расстройствах.

Помимо NLR, PLR и MLR, сообщалось, что CRP-to-Albumin Ratio (CAR, соотношение С-реактивного белка к альбумину), Red Cell Distribution Width (RDW, ширина распределения эритроцитов) и Mean Platelet Volume (MPV, средний объем тромбоцитов) повышены у пациентов с шизофренией. Подобно СРБ, Systemic Immune-Inflammation Index (SII, системный иммунно-воспалительный индекс), рассчитываемый как (количество тромбоцитов × количество нейтрофилов) / количество лимфоцитов, является более превосходным показателем воспаления, чем NLR, PLR и MLR. Оксид азота, аргиназа и активные формы кислорода, высвобождаемые при наличии высокого SII, могут играть роль в развитии СДВГ, ингибируя активированные Т-клетки. Было обнаружено, что Pan-Immune-Inflammation Value (PIV, пан-иммунно-воспалительное значение), рассчитываемое как (количество тромбоцитов × количество нейтрофилов × количество моноцитов) / количество лимфоцитов, повышено при обсессивно-компульсивном расстройстве.

Действительно, некоторые исследования сообщали о повышенных уровнях только нейтрофилов и только тромбоцитов (PLT) у лиц с СДВГ по сравнению с контрольными группами. И наоборот, уровень лимфоцитов ниже у лиц с СДВГ. Кроме того, предполагается взаимосвязь между СДВГ и пониженными уровнями альбумина. Эти выводы дополнительно подтверждают потенциальную вовлеченность этих специфических гематологических параметров, таких как нейтрофилы, тромбоциты, лимфоциты и альбумин, в патофизиологию СДВГ.

Методы и дизайн исследования

Основной целью данного исследования было изучение потенциальных различий в гематологических параметрах воспаления между детьми с диагнозом СДВГ и здоровыми детьми без каких-либо жалоб. Кроме того, исследование aimed to определить, могут ли эти параметры служить диагностическими маркерами СДВГ. Кроме того, в исследовании изучалось, влияет ли лечение атомоксетином на показатели воспаления.

Этическое одобрение и набор участников

Этическое одобрение исследования было получено от Этического комитета по неинтервенционным исследованиям Университета Фырат от 1 декабря 2022 года за номером 2022/1405. Поскольку все участники исследования были несовершеннолетними, письменное согласие было получено от их семей, что свидетельствует об их согласии на участие в исследовании. Кроме того, все процедуры соответствовали принципам, изложенным в Хельсинкской декларации, и соответствовали applicable местным законам и правилам.

Это исследование случай-контроль проводилось в Районной государственной больнице Кахта в Юго-Восточном Анатолийском регионе Турции с 1 января 2023 года по 1 мая 2023 года. В исследование были включены две группы, case и control группы, со схожими социодемографическими характеристиками. Группа case состояла из детей в возрасте 6–13 лет, которые обратились в амбулаторную клинику детской и подростковой психиатрии и впервые получили диагноз СДВГ на основе диагностических критериев, изложенных в DSM-V (Диагностическое и статистическое руководство по психическим расстройствам, пятое издание). В contrast, контрольная группа состояла из детей без жалоб, острых или хронических заболеваний или одновременного приема лекарств, которые посещали амбулаторную клинику здорового ребенка для routine скрининговых анализов крови.

Для расчета размера выборки в исследовании использовалась программа G*Power версии 3.1.9.2. При расчете выборки использовалось исследование Önder et al. в качестве reference. При расчете размера выборки, когда принимался размер эффекта 0,5, погрешность 5% и мощность 80%, планировалось включить 38 детей, 19 для группы case и 19 для контрольной группы.

Процедуры забора крови и лечения

Все образцы крови были собраны путем венозного забора крови. После 12-часового периода голодания у всех participating детей был проведен комплекс анализов крови, включая общий анализ крови (Complete Blood Count, CBC), а также значения альбумина, С-реактивного белка (CRP), тиреотропного гормона (Thyroid Stimulating Hormone, TSH), свободного тироксина (free T4), фолата, витамина B12, аспартатаминотрансферазы (Aspartate Aminotransferase, AST), аланинаминотрансферазы (Alanine Transaminase, ALT), креатинина и мочевины.

Детям с СДВГ было начато лечение атомоксетином, и через один месяц анализ крови был повторен для тех, кто начал лечение. Атомоксетин назначался в виде однократной суточной дозы утром. Начальная доза атомоксетина была установлена на уровне 0,5 мг на кг в день в течение первой недели, с последующей поддерживающей дозой 1,2 мг в день через одну неделю. Максимальная суточная доза атомоксетина, вводимая любому treated ребенку, не превышала 80 мг.

Из 48 пациентов с СДВГ, обследованных в амбулаторной клинике детской и подростковой психиатрии, 4 не были включены в исследование, потому что их родители не дали согласия. Среди оставшихся пациентов те, у кого были дополнительные психиатрические диагнозы расстройства аутистического спектра (3), умственной отсталости (1), обсессивно-компульсивного расстройства (2), оппозиционно-вызывающего расстройства (2) и депрессии (1), были исключены из исследования.

Для оценки коморбидности пациентов с СДВГ и контрольной группы они были обследованы специалистом-педиатром в pediatric амбулаторной клинике при первом обращении и при последующем наблюдении через 1 месяц. Среди пациентов с СДВГ те, у кого была анемия (2), инфекция верхних дыхательных путей (2), эпилепсия (1), гипертиреоз (1) и целиакия (1), не были включены в исследование. После одного месяца лечения атомоксетином дети прошли контрольный визит для оценки, и анализы крови были повторены. 4 пациента с СДВГ, которые не явились на контрольный осмотр при последующем наблюдении через 1 месяц, и 2 пациента с СДВГ с инфекциями верхних дыхательных путей были исключены из исследования.

Результаты исследования: ключевые различия и изменения

В исследовании приняли участие в общей сложности 43 ребенка, из них 22 ребенка в группе СДВГ и 21 ребенок в группе здорового контроля. В группе СДВГ 36,4% составляли девочки и 63,6% мальчики. В контрольной группе 47,6% составляли девочки и 52,4% мальчики. Не было выявлено значительных различий в распределении по полу между двумя группами. Медианный возраст детей в группе СДВГ составил 8,3 года (диапазон: 7,0–9,3), средний возраст 8,6 ± 2,2 года. В контрольной группе медианный возраст составил 5,0 лет (3,4–13,6), средний возраст 7,8 ± 5,1 года. Не было выявлено значительных различий в возрасте между двумя группами.

Сравнение показателей крови между группами

В группе СДВГ были обнаружены значительно более высокие значения нейтрофилов, тромбоцитов (PLT), NLR, PLR, SII и PIV по сравнению с контрольной группой. И наоборот, значение лимфоцитов было значительно ниже в группе СДВГ. Не было обнаружено значительных различий между двумя группами в других сравниваемых параметрах крови.

После лечения в группе СДВГ наблюдалось значительное увеличение значений лимфоцитов и значений альбумина. Не было обнаружено значительных различий в других исследованных параметрах крови.

Был проведен ROC-анализ (анализ рабочих характеристик приемника) для оценки прогностической способности различных значений для диагностики СДВГ, и были определены пороговые значения. Результаты показали, что параметры нейтрофилов, лимфоцитов, тромбоцитов (PLT), NLR, PLR, SII и PIV имеют значительную диагностическую ценность для СДВГ.

Обсуждение результатов и выводы

В отличие от некоторых исследований, предполагающих, что повышенный воспалительный ответ не играет роли в СДВГ, настоящее исследование продемонстрировало, что уровни нейтрофилов, тромбоцитов (PLT), NLR, PLR, SII и PIV были значительно выше у детей с СДВГ по сравнению с контрольной группой, в то время как уровни лимфоцитов были значительно ниже. ROC-анализ показал, что эти параметры имеют значительные диагностические значения для СДВГ, о чем свидетельствуют определенные пороговые значения. Эти выводы согласуются с исследованием, проведенным Abus et al., в котором сообщалось о более высоких уровнях SII и PIV у пациентов с обсессивно-компульсивным расстройством по сравнению с контрольной группой.

Результаты Akıncı & Uzun, которые показали значительно более высокие уровни нейтрофилов, тромбоцитов (PLT) и NLR в группе СДВГ по сравнению со здоровой группой, согласуются с результатами настоящего исследования. Однако, в отличие от настоящего исследования, Akıncı & Uzun также наблюдали повышенные значения PDW (ширина распределения тромбоцитов), MPV (средний объем тромбоцитов) и WBC (количество лейкоцитов) в группе СДВГ. С другой стороны, Aksu & Dağ сообщили о высоком значении MPV у детей с СДВГ, особенно у мальчиков, что контрастирует с выводами настоящего исследования. Кроме того, Avcil предположил в своем исследовании, что соотношение NLR увеличивается при СДВГ и что степень повышения NLR играет роль в воспалительной патофизиологии СДВГ.

Ограничения исследования и будущие направления

Тот факт, что это исследование было проведено с относительно небольшим количеством участников, выделяется как основное ограничение. Однако более чистая группа пациентов была получена благодаря исключению коморбидных органических и психических заболеваний пациентов с СДВГ детским психиатром и педиатром. Оценка маркеров воспаления только через один месяц будет недостаточной для оценки лечения хронических заболеваний, таких как СДВГ. Поэтому было бы целесообразно оценивать маркеры воспаления на третьем и шестом месяцах. Период последующего наблюдения может быть продлен в будущих исследованиях. Кроме того, ограничением является то, что для оценки ответа на лечение у пациентов с СДВГ не используются шкалы, оценивающие тяжесть заболевания, такие как оценочная шкала Коннерса.

Заключение

В этом исследовании маркеры воспаления были выше у наивных к лекарствам пациентов с СДВГ по сравнению со здоровыми людьми из контрольной группы. Кроме того, улучшение значений лимфоцитов и альбумина после лечения атомоксетином может иметь ценность для демонстрации снижения тяжести воспаления. Однако было бы более значимым оценивать пациентов с СДВГ после более длительного лечения и последующего наблюдения. Полученные данные подчеркивают сложную взаимосвязь между иммунной системой, воспалением и нейроразвивающими расстройствами, открывая новые возможности для исследований и потенциальные терапевтические стратегии, направленные на модуляцию воспалительных процессов при СДВГ.