Эффективность сертралина: анализ влияния на симптомы депрессии и тревоги с помощью сетевого моделирования

Эффективность сертралина: детальный анализ влияния на симптомы депрессии и тревоги с использованием сетевого моделирования

Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС), к которым относится и сертралин, являются препаратами первой линии в лечении депрессии и тревожных расстройств. Несмотря на то, что мета-аналитические данные свидетельствуют о скромных размерах эффекта по сравнению с плацебо, назначение СИОЗС в последние годы неуклонно растет. Важно понимать, что терапевтический эффект антидепрессантов развивается не сразу, а может занимать недели, и точный механизм их действия изучен лишь частично.

Гетерогенность симптомов депрессии и тревоги

Многочисленные исследования указывают на значительную вариабельность симптомов депрессии и тревоги. Например, такие симптомы, как подавленное настроение и проблемы с концентрацией, сильнее связаны с функциональными нарушениями по сравнению с такими симптомами, как проблемы с весом и аппетитом. Симптомы депрессии также различно связаны с факторами риска, как генетическими, так и средовыми. Например, изменения аппетита и усталость демонстрируют более высокую наследуемость. Изоляция и горе ассоциируются с плаксивостью и грустью, тогда как хронический стресс связан с усталостью и гиперсомнией (повышенной сонливостью).

Исследования, сфокусированные на отдельных симптомах, выявили дифференцированный ответ на СИОЗС в различных подгруппах симптомов. Было установлено, что часто используемые СИОЗС более эффективны в лечении основных эмоциональных симптомов, чем соматических. Это предполагает, что они могут одновременно облегчать одни симптомы, но не влиять или даже усугублять другие.

Взаимосвязь симптомов и механизмы действия СИОЗС

Взаимные причинно-следственные связи между симптомами могут приводить к развитию неадаптивных циклов. Например, бессонница может вызывать проблемы с концентрацией, что, в свою очередь, может снижать самооценку. Разделение прямого и косвенного влияния СИОЗС на отдельные симптомы имеет потенциально важное значение для понимания механизмов, лежащих в основе терапевтических интервенций.

Сетевой анализ — это полезная концептуальная основа, позволяющая статистически моделировать и визуализировать симптомы и их взаимосвязи. В сетевом подходе симптомы представлены как узлы (nodes), а их ассоциации — как связи (edges) между узлами. В этой модели СИОЗС могут оказывать прямое воздействие на отдельные симптомы, например, напрямую улучшая настроение. Кроме того, сетевой анализ позволяет исследовать структуру сетей — наличие, отсутствие и силу связей между симптомами. СИОЗС могут изменять структуры сетей, например, снижая силу связи между чувством грусти и чувством вины.

Исследования с использованием сетевого подхода показали, что антидепрессивная терапия связана с улучшением отдельных симптомов депрессии и тревоги, таких как чувство вины, тревога и избегание, подавленное настроение и беспокойство. Однако лишь немногие из таких исследований включали плацебо-группу, что затрудняет получение убедительных выводов. Большинство из них сравнивали сети до и после лечения только в поперечном срезе, игнорируя потенциально важные временные ассоциации между симптомами. Новые данные о влиянии сертралина могут быть получены путем моделирования временных ассоциаций между симптомами как в группе лечения, так и в группе плацебо.

Цели исследования

Данное исследование ставит целью изучить прямое влияние лечения СИОЗС (в частности, сертралином) на симптомы депрессии и тревоги по сравнению с плацебо, как в один момент времени, так и в динамике, а также исследовать взаимосвязи между этими симптомами. Используя комбинированные аналитические подходы, авторы провели вторичный анализ данных крупного рандомизированного плацебо-контролируемого исследования эффективности сертралина в лечении депрессии (исследование PANDA). Во-первых, с помощью стандартного регрессионного подхода исследовано влияние сертралина на отдельные симптомы депрессии и тревоги по сравнению с плацебо. Во-вторых, изучены эти эффекты с учетом ассоциаций между симптомами с помощью сетевого анализа как в каждый момент времени (синхронные сети), так и в динамике (временно отстающие сети). В-третьих, сравнены паттерны ассоциаций между симптомами (то есть, структуры сетей, как синхронные, так и временные) между группами сертралина и плацебо. Основываясь на первичных результатах исследования PANDA (по суммарным показателям), предполагалось, что сертралин окажет положительное влияние на симптомы депрессии через 12 недель лечения по сравнению с плацебо. На уровне симптомов, опираясь на существующую литературу, ожидалось прямое положительное влияние сертралина на подавленное настроение и беспокойство по сравнению с плацебо, с учетом ассоциаций со всеми другими симптомами. Предполагалось, что эти эффекты будут обнаружимы как в синхронных, так и во временно отстающих сетях симптомов, с проявлением изменений к 12 неделям лечения.

Результаты исследования

Влияние сертралина на отдельные симптомы

В анализ было включено до 571 индивида с полными данными по каждому симптому. Смешанные модели показали статистически значимое основное влияние сертралина на все симптомы (с учетом исходного уровня), с небольшими размерами эффекта (η² = 0.007–0.019), за исключением проблем с аппетитом, плаксивости, чувства вины, физического здоровья, чувства самонаказания, сна и усталости. Наибольшее положительное влияние сертралина было отмечено на чувство ненависти к себе (FDR P-значение, P_FDR < 0.05).

Временно отстающие сети

Оцененная модель перекрестных лагов имела адекватное соответствие согласно стандартным показателям (Comparative Fit Index (CFI) 0.965, Root Mean Square Error of Approximation (RMSEA) 0.043). Сертралин вызывал снижение симптомов депрессии по сравнению с плацебо во все временные точки (n = 550), при контроле временных ассоциаций в предыдущие моменты времени (Рис. 4 и Дополнительные таблицы 8 и 9).

Например, при учете симптомов через 2 недели, сертралин вызывал через 6 недель снижение чувства грусти (β_{6 недель} = −0.096), плохого самочувствия (β_{6 недель} = −0.090), страха (β_{6 недель} = −0.114), беспокойства (β_{6 недель} = −0.091), тревоги (β_{6 недель} = −0.110), волнения (β_{6 недель} = −0.083) и нерешительности (β_{6 недель} = −0.086). Более того, даже при учете симптомов через 6 недель, сертралин продолжал вызывать через 12 недель снижение чувства грусти (β_{12 недель} = −0.106), тревоги (β_{12 недель} = −0.092), ангедонии (β_{12 недель} = −0.105), ненависти к себе (β_{12 недель} = −0.084) и нерешительности (β_{12 недель} = −0.081).

Важно отметить, что лечение сертралином последовательно вызывало самоотчеты об улучшении со временем (β_{6 недель} = −0.121, β_{12 недель} = −0.130), но также вызывало проблемы с либидо (β_{6 недель} = 0.116) и сном (β_{6 недель} = 0.113) в середине периода лечения.

Сравнение структуры сетей во временно отстающих сетях

Существенных структурных различий в сетях между группами сертралина и плацебо обнаружено не было. Модель перекрестных лагов, в которой связи были установлены как равные между группами (модель 1), имела лучшую поддержку по сравнению с моделью, где связи могли свободно варьироваться между группами (модель 2) (Bayesian information criterion (BIC) Модель1 = 57,444, BIC Модель2 = 61,960, Akaike information criterion (AIC) Модель1 = 49,298, AIC Модель2 = 50,013; Дополнительная таблица 10).

Обсуждение

В данном исследовании были изучены эффекты сертралина на симптомы тревоги и депрессии и их ассоциации в выборке, полученной из крупного плацебо-контролируемого рандомизированного испытания. Во-первых, было обнаружено положительное влияние сертралина на большинство симптомов депрессии и тревоги при использовании стандартных аналитических подходов (линейные смешанные модели). Во-вторых, учитывая ассоциации между симптомами в сетевых анализах, были выявлены ранние эффекты на основные эмоциональные и волевые симптомы депрессии и все симптомы тревоги примерно через 2 недели лечения. Эти ранние положительные эффекты могли быть замаскированы при измерении исходов с использованием единой суммарной оценки из-за одновременного неблагоприятного воздействия на соматические симптомы, которое также было отчетливо видно через 2 недели. Наконец, не было обнаружено различий в паттернах ассоциаций между симптомами (структурах сетей) между группами лечения, ни в каждый момент времени, ни в динамике.

Корректировка с учетом ассоциаций между симптомами показала, что антидепрессанты могут действовать быстрее на некоторые симптомы депрессии, чем предполагалось ранее при использовании единой суммарной оценки симптомов. При учете ассоциаций в каждый момент времени (синхронные сети) было выявлено быстрое, хотя и небольшое, влияние сертралина на подавленное настроение по сравнению с плацебо, проявившееся примерно через 2 недели. Кроме того, анализ, учитывающий временные ассоциации (временно отстающие сети), предполагает, что сертралин вызывал снижение всех включенных симптомов тревоги, что согласуется с результатами исследования PANDA (по суммарным показателям). Однако, что важно, при использовании временно отстающих сетей было обнаружено дополнительное явное снижение основных симптомов депрессии, таких как чувство грусти и плохое самочувствие, уже через 6 недель. Хотя эти сетевые находки частично отражены в типичных анализах, не учитывающих ассоциации между симптомами, сетевые результаты предполагают, что сертралин может оказывать раннее влияние на основные симптомы депрессии (например, грусть).

Важно отметить, что наши результаты указывают на паттерн контрастирующих эффектов сертралина, с как положительным, так и отрицательным влиянием по сравнению с плацебо. Хотя основные результаты исследования PANDA не показали различий в нежелательных явлениях между группами, соматические симптомы депрессии, включенные в наш анализ, также часто сообщаются как побочные эффекты СИОЗС. Хотя мы не наблюдали отрицательного влияния на сон, усталость и аппетит при рассмотрении только отдельных симптомов (в линейных смешанных моделях), учет ассоциаций между симптомами обеспечил дополнительную чувствительность, выявив некоторое отрицательное влияние сертралина на либидо, усталость и аппетит уже через 2 недели, и на сон и либидо через 6 недель. Однако дополнительных эффектов к 12 неделям лечения, помимо эффектов, наблюдаемых на 6 неделях, обнаружено не было. Напротив, было обнаружено продолжающееся положительное влияние сертралина на симптомы депрессии и тревоги после 6 недель лечения, независимо от его предшествующих эффектов, и в соответствии с нашими предсказаниями, основанными на результатах исследования PANDA по суммарным показателям. Следовательно, неблагоприятное воздействие на соматические симптомы может достигать пика и стабилизироваться в течение 6 недель непрерывного приема сертралина, и оно может быть компенсировано улучшением других симптомов.

Такой паттерн противоположных эффектов на симптомы был бы упущен при анализах, использующих суммарные оценки по шкалам депрессии (например, Beck Depression Inventory (BDI) и Patient Health Questionnaire (PHQ-9)) в качестве первичных исходов. Напротив, суммарные оценки по шкалам тревоги (например, Generalized Anxiety Disorder Assessment (GAD-7)) могут быть более чувствительны к определенным улучшениям, поскольку они могут не включать соматические симптомы, связанные с медикаментами. Таким образом, возможно, что эффекты на депрессию, о которых сообщалось в первичных анализах исследования PANDA, были частично ослаблены включением физиологических показателей в основные измеряемые параметры (например, пункты, касающиеся сна и аппетита в PHQ-9).

Наконец, хотя мы обнаружили прямое влияние активного лечения, мы не нашли доказательств различий в паттернах ассоциаций между симптомами между группами лечения (т.е. различий в структурах сетей). Это предполагает, что антидепрессивная терапия может не изменять ассоциации между симптомами. Другими словами, хотя сертралин может вызывать улучшение основных симптомов, он может не изменять степень, в которой эти два симптома связаны друг с другом. Следовательно, сертралин, по-видимому, не действует через прерывание неадаптивных циклов подкрепления между симптомами.

Наши результаты согласуются с результатами предыдущих исследований, изучавших влияние СИОЗС на отдельные симптомы, которые предполагают, что вероятность обнаружения эффекта СИОЗС выше при использовании подавленного настроения в качестве единственного исхода (в отличие от суммарных оценок). Наши результаты также дополняют данные о том, что положительные эффекты могут быть обнаружены на ранних стадиях лечения, наряду с отрицательными эффектами на соматические симптомы. Кроме того, наши результаты согласуются с предыдущими кросс-секционными сетевыми исследованиями, указывающими на то, что СИОЗС влияют как на аффективные, так и на соматические симптомы. Мы представляем продольный, плацебо-контролируемый анализ, который фиксирует ассоциации между симптомами в гетерогенной выборке, обычно не включаемой в рандомизированные контролируемые исследования, что обеспечивает важное подтверждение вышеуказанных результатов в популяции, типичной для пациентов, обращающихся за первичной медицинской помощью по поводу депрессии. Важно отметить, что наши результаты предоставляют доказательства симптомо-специфических эффектов, которые обобщаются по различным исследованиям и характеристикам пациентов, предполагая, что эти эффекты отражают основные особенности ответа на антидепрессанты.

Ограничения исследования

Интерпретация этих результатов имеет ряд ограничений. Во-первых, психологические сети зависят от выбора узлов сети. Следовательно, наши результаты условны для выбора симптомов из общепринятых шкал депрессии и тревоги. Однако PHQ-9, BDI и GAD-7 включают все распространенные симптомы как депрессии, так и тревоги. Во-вторых, наши результаты должны быть дополнительно подтверждены и воспроизведены на независимых выборках. В-третьих, некоторые симптомы депрессии и тревоги могут измеряться более надежно, чем другие, и поэтому с большей вероятностью будут обнаружены в сетевых связях.

Заключение

В заключение, мы показываем, что сертралин оказывает прямое воздействие на отдельные симптомы тревоги и депрессии уже примерно через 2 недели лечения, хотя и не изменяет ассоциации между симптомами. Хотя исследование PANDA не выявило доказательств эффекта на депрессию через 6 недель после начала приема сертралина, мы наблюдали эффекты сертралина на симптомы депрессии уже через 2 недели. Эти положительные эффекты могли быть замаскированы неблагоприятными эффектами на соматические симптомы, такие как либидо и сон. Использование сетевого подхода может выявить понимание эффективности, сроков и прямых путей действия антидепрессанта путем учета отдельных симптомов и их ассоциаций.

Методы

Выборка и инструменты измерения

В исследование была включена выборка из исследования PANDA (n=653 взрослых пациента (384 женщины, средний возраст 39.7 ± 14.96 лет) с симптомами депрессии, отобранных в первичном звене здравоохранения (ISRCTN ref. no. ISRCTN84544741). Участники получали либо сертралин — 50 мг один раз в день в течение 1 недели, затем 100 мг ежедневно до 11 недель — (n=324, 203 женщины, средний возраст 39.7 ± 14.6 лет), либо плацебо (n=329, 181 женщина, средний возраст 39.7 ± 15.4 лет) в рамках двойного слепого рандомизированного дизайна. Подробности о наборе, распределении лечения и рандомизации описаны в работах Lewis et al.29 и Salaminios et al.36. Этическое одобрение было получено от Комитета по этике национальных исследований в области здравоохранения, Восточная Англия — Кембридж Юг (ref. no. 13/EE/0418). Все участники предоставили письменное информированное согласие.

В данном анализе использовались PHQ-9, BDI и GAD-7 в качестве мер симптомов тревоги и депрессии; физическое здоровье из Short Form Health Survey; и один пункт, отражающий субъективное улучшение («По сравнению с 2 неделями назад, как изменились ваши настроение и чувства?», от 1 — «Я чувствую себя намного лучше» до 5 — «Я чувствую себя намного хуже»). Тяжесть депрессии оценивалась по общим баллам Clinical Interview Schedule—Revised, разделенным на три категории (0–11, 12–19 и ≥20). Оценки проводились в исходном состоянии и последующие наблюдения через 2, 6 и 12 недель после исходного.

Статистический анализ

Анализы проводились в R, версия 4.2.0, и показаны на Расширенном рисунке данных 1. Для каждого этапа анализа использовались полные случаи.

Выбор узлов (nodes)

Для уменьшения количества узлов сети, как для интерпретируемости, так и для избежания проблем с коллинеарностью, были проанализированы пункты выбранных шкал на предмет совпадения содержания, используя комбинацию анализа, управляемого данными, и концептуального анализа сходства пунктов. Во-первых, с помощью функции ‘goldbricker’ из пакета R networktools (версия 1.5.0) были выявлены коррелирующие пары пунктов, которые также показывали низкую долю статистически различных корреляций с другими узлами (т.е. были отмечены пары переменных со значениями корреляции r ≥ 0.5 и <40% статистически различных корреляций при α = 5% с использованием аргумента ‘threshold’ в функции goldbricker). Выявленные пары затем были проинспектированы на совпадение содержания и, при необходимости, объединены путем усреднения значений (округленных до ближайшего целого; Дополнительная таблица 2). Процедура выбора привела к 21 симптому.

Изменение симптомов во времени

Были использованы стандартные линейные смешанные регрессионные модели для анализа влияния времени, лечения и их взаимодействия на 21 симптом, полученный в результате выбора узлов, с использованием пакета R lmerTest (версия 3.1.3), метода оценки максимального правдоподобия с ограниченной выборкой и метода Саттертуэйта для аппроксимации степеней свободы. Эти модели включали время (2, 6 и 12 недель) и индивидуумов как случайные эффекты, допуская случайные наклоны. Место проведения, соответствующий исходный уровень симптома, продолжительность депрессии и распределение лечения были включены как фиксированные эффекты, с взаимодействием между лечением и временем. Размеры эффекта (η², т.е. доля вариации каждого пункта, объясняемая предикторами) и связанные с ними 95% доверительные интервалы (CI) были получены с использованием пакета R effectsize (версия 0.7.0). P-значения были скорректированы на множественные сравнения (21 тест) методом FDR (False Discovery Rate) с использованием метода Бенджамини-Хохберга (α = 5%) и пакета R stats (версия 4.2.0). Кроме того, был рассчитан коэффициент Коэна d для всех симптомов в каждый момент времени, и полученные оценки были сравнены с результатами основного исследования PANDA.

Сетевой анализ

Для сравнения наших анализов с предыдущими исследованиями, мы отдельно моделировали каждый момент времени, когда измерялись симптомы («Синхронные сети») (Расширенный рисунок данных 1). Затем мы включили ассоциации между симптомами во времени («Временно отстающие сети»). В обоих типах сетей мы моделировали распределение лечения как узел сети, чтобы оценить прямое влияние сертралина на отдельные симптомы, учитывая все другие ассоциации в сети. Например, мы оценили ассоциацию между узлом лечения и чувством грусти, учитывая все ассоциации между симптомами. Затем мы сосредоточились на сравнении структур сетей между группами сертралина и плацебо («Сравнение структур сетей») как в синхронных, так и во временно отстающих сетях. Это позволило нам установить, имела ли группа индивидуумов большее количество ненулевых ассоциаций между симптомами или демонстрировала ли более сильные ассоциации между симптомами. Например, мы оценили, была ли связь между чувством грусти и низкой самооценкой слабее в группе сертралина по сравнению с группой плацебо в точке 2 недели.

Все данные на уровне пунктов, использованные в сетях, были скорректированы на ковариаты и исходные переменные, связанные с отсутствующими данными (выявленные в результатах основного исследования PANDA), с помощью линейных регрессионных моделей. В этих моделях каждый пункт прогнозировался на основе пола, возраста, места проведения операции, исходных значений пункта, тяжести депрессии (Clinical Interview Schedule—Revised) и продолжительности, этнической принадлежности («белая» или «этническое меньшинство»), финансовых трудностей («комфортно/нормально», «едва справляюсь» или «испытываю трудности»), предыдущего приема антидепрессантов («Да» или «Нет»), семейного положения («Женат/сожитель», «одинок» или «в разводе/вдовец/вдова») и значительных жизненных событий (количество событий за последние 6 месяцев). Стандартизированные остатки, полученные из линейных регрессий, затем использовались в сетевом анализе.

Синхронные сети

Мы оценивали по одной сети для каждого момента времени, используя пакет R mgm (версия 1.2.13), моделируя выбранные симптомы и узел, указывающий на распределение лечения (0 = плацебо, 1 = сертралин). Метод наименьших абсолютных значений и оператор отбора (Least Absolute Shrinkage and Selection Operator, LASSO) использовался для минимизации количества ложных связей, а перекрестная проверка — для выбора параметра настройки LASSO (Дополнительные методы). В полученных сетях связи представляют собой частичные корреляции (r), а узлы — симптомы в каждый момент времени. Для сравнения структуры сети в синхронных сетях мы тестировали нулевую гипотезу о том, что связи сети были одинаковыми между группами сертралина и плацебо для каждой синхронной сети с помощью пермутационного теста на основе ресемплинга (тест сравнения сетей с 1000 итераций).

Временно отстающие сети

Мы оценивали модель перекрестных лагов, включающую все симптомы (как наблюдаемые переменные), с использованием пакета R lavaan (версия 0.6.12) с оценкой методом максимального правдоподобия с полным информационным набором данных, включая распределение лечения как предиктора. В этой модели каждый симптом в один момент времени регрессировался на все симптомы в предыдущий момент времени, что позволяло нам моделировать связь одного симптома с другим симптомом в более поздний момент времени (перекрестные лаговые пути) и с самим собой во времени (авторегрессионные пути), контролируя при этом ассоциации со всеми другими симптомами в предыдущий момент времени. Например, мы моделировали эффект проблем с концентрацией в точке 2 недель на проблемы со сном в точке 6 недель, контролируя ассоциации со всеми другими симптомами в точке 2 недель.

Полученные стандартизированные коэффициенты регрессии (β) визуализировались как сеть направленных связей. Мы сообщаем о соответствии модели перекрестных лагов согласно стандартным показателям соответствия (CFI и RMSEA, при CFI ≥ 0.95 и RMSEA ≤ 0.05, считающимся адекватным соответствием модели).

Для сравнения структуры сети во временно отстающих сетях мы сравнивали группы, тестируя, имели ли все связи между узлами сети сравнимые веса в группах сертралина и плацебо. Мы построили модель перекрестных лагов без включения распределения лечения как переменной (Дополнительный рисунок 2). Затем мы сравнили модель, в которой все коэффициенты регрессии были установлены равными между группами (модель 1), с моделью, в которой всем коэффициентам было разрешено свободно варьироваться между группами (модель 2), используя общие показатели соответствия (CFI, RMSEA, AIC и BIC).

Сводка отчета

Дополнительная информация о дизайне исследования доступна в «Nature Portfolio Reporting Summary», связанной с данной статьей.