Кетамин против плацебо при лечении депрессии: новое исследование

Новое исследование: Кетамин не показал преимуществ перед плацебо при лечении депрессии

Крупное рандомизированное и слепое клиническое испытание не выявило дополнительной пользы от повторных инфузий кетамина по сравнению со стандартной стационарной помощью при лечении тяжелой депрессии. Исследование сравнивало кетамин с психоактивным плацебо и не обнаружило существенных различий в объективных или самостоятельно сообщаемых показателях депрессии, когнитивных функций или качества жизни.

Исследователи предостерегают, что предыдущие исследования могли переоценить антидепрессивную эффективность кетамина из-за нарушения слепого метода и эффектов плацебо. Полученные результаты подчеркивают важность тщательного дизайна исследований перед более широким внедрением кетамина для лечения депрессии.

Ключевые выводы:

• Отсутствие дополнительной пользы: Кетамин не показал лучших результатов, чем мидазолам, в снижении симптомов депрессии или улучшении качества жизни.
• Проблема эффекта плацебо: Большинство участников правильно угадали свое лечение, что могло усилить воспринимаемые эффекты.
• Клинические последствия: Выводы призывают к пересмотру ожиданий относительно антидепрессивного потенциала кетамина и обеспечению тщательной оценки перед клиническим применением.

Исследование KARMADep 2: Детали и методология

Исследование, опубликованное в журнале JAMA Psychiatry, было проведено исследователями из St Patrick’s Mental Health Services, Trinity College Dublin и Queen’s University Belfast. Возглавлял его Деклан Маклафлин, профессор психиатрии в Trinity College Dublin и консультант-психиатр в St Patrick’s Mental Health Services. Название исследования – KARMADep 2 (2).

Депрессия признана Всемирной организацией здравоохранения одним из ведущих факторов инвалидности в мире. Согласно последнему отчету Health Research Board, в 2023 году в Ирландии было зарегистрировано 15 631 обращение взрослых пациентов в психиатрические службы. Как и в предыдущие годы, на депрессивные расстройства приходилась наибольшая доля (около 24%) всех госпитализаций.

Исследования показывают, что около 30% людей с депрессией не отвечают достаточно хорошо на традиционные антидепрессанты, которые в основном нацелены на моноаминовые нейромедиаторы, такие как серотонин, дофамин и норадреналин. Таким образом, существует потребность в новых методах лечения.

Одним из таких новых методов лечения является диссоциативный анестетик кетамин, вводимый внутривенно в низких суб-анестетических дозах. Считается, что кетамин действует иначе, чем другие антидепрессанты, и опосредует свои эффекты в мозге через химический посредник – глутамат. Сообщалось, что однократные инфузии кетамина вызывают быстрый антидепрессивный эффект, но он исчезает в течение нескольких дней. Тем не менее, кетамин все чаще используется в качестве внебиржевого (off-label) лечения депрессии, несмотря на ограниченность доказательств, подтверждающих эту практику.

Одна из гипотез заключается в том, что повторные инфузии кетамина могут давать более устойчивый эффект. Однако до сих пор это было оценено лишь в небольшом количестве исследований, которые использовали адекватное контрольное условие для маскировки очевидных диссоциативных эффектов кетамина, например, измененного сознания и восприятия себя и окружающей среды.

Цель и дизайн исследования KARMADep 2

KARMADep 2 – это инициативное исследование, проведенное врачами, и финансируемое Health Research Board. Рандомизированное исследование было разработано для оценки антидепрессивной эффективности, безопасности, экономической эффективности и качества жизни во время и после серийных инфузий кетамина по сравнению с психоактивным сравнительным препаратом – мидазоламом.

Участники исследования были случайным образом распределены на получение до восьми инфузий либо кетамина, либо мидазолама в течение четырех недель, в дополнение ко всем другим аспектам обычного стационарного ухода.

Результаты исследования

Результаты исследования показали, что:

• Основной исход: Не было значительной разницы между группами, получавшими кетамин и мидазолам, в конце курса лечения по основному показателю исследования – объективному измерению депрессии. Это оценивалось с помощью широко используемой Шкалы депрессивных рейтингов Монтгомери-Асберга (MADRS - Montgomery-Åsberg Depression Rating Scale).
• Субъективная оценка: Не было значительной разницы между двумя группами в конце курса лечения по субъективной, оцениваемой пациентом, шкале депрессии. Это оценивалось с помощью широко используемой Шкалы быстрого учета симптомов депрессии (QIDSSR16 - Quick Inventory of Depressive Symptoms, Self-Report scale).
• Вторичные исходы: Значимых различий между группами кетамина и мидазолама не было обнаружено по вторичным показателям, касающимся когнитивных функций, экономических показателей или качества жизни.

Проблема слепого метода и эффект плацебо

Несмотря на все усилия по сохранению слепого метода как для пациентов, так и для исследователей, подавляющее большинство пациентов и оценщиков правильно угадали назначенное лечение. Это могло привести к усилению эффектов плацебо.

«Нашей первоначальной гипотезой было то, что повторные инфузии кетамина для госпитализированных пациентов с депрессией улучшат показатели настроения. Однако мы обнаружили, что это не так. При строгих условиях клинических испытаний адъювантный кетамин не давал дополнительной пользы к стандартному стационарному уходу ни на этапе начального лечения, ни в течение шестимесячного периода наблюдения. Предыдущие оценки антидепрессивной эффективности кетамина, возможно, были завышены, что подчеркивает необходимость пересмотра ожиданий в клинической практике.»

– Деклан Маклафлин, исследователь, профессор психиатрии в Trinity College Dublin

Доктор Ана Еловац, ведущий автор исследования из Trinity College Dublin, добавила:

«Наше исследование подчеркивает важность сообщения об успехе или неудаче слепого метода в клинических испытаниях. Особенно это касается клинических испытаний методов лечения, где сохранение слепого метода затруднено, например, кетамин, психоделики, методы стимуляции мозга. Такие проблемы могут привести к усилению эффектов плацебо и искажению результатов испытаний, которые могут завышать реальные терапевтические эффекты.»

Ответы на ключевые вопросы

Какова была цель этого исследования кетамина и депрессии?

Исследование проверяло, улучшают ли повторные инфузии кетамина в низких дозах исходы депрессии при добавлении к стандартной стационарной помощи.

Что обнаружили исследователи?

Не было значительной разницы между пациентами, получавшими кетамин, и теми, кто получал психоактивное плацебо (мидазолам), по всем основным показателям депрессии и качества жизни.

Почему это важно?

Несмотря на растущее внебиржевое применение кетамина для лечения депрессии, это строго слепое исследование предполагает, что его антидепрессивные преимущества могли быть преувеличены, подчеркивая необходимость более осторожного клинического применения.

Чем можно объяснить результаты?

Многие участники точно угадали, какое лечение они получили, что, возможно, усилило эффекты плацебо и повлияло на воспринимаемое улучшение настроения.

О исследовании

Автор: Ciara O’Shea

Источник: TCD (Trinity College Dublin)

Оригинальное исследование: Closed access. “Serial Ketamine Infusions as Adjunctive Therapy to Inpatient Care for Depression” by Declan McLoughlin et al. JAMA Psychiatry

Абстракт оригинального исследования

Серийные инфузии кетамина как адъювантная терапия при стационарном лечении депрессии

Важность
Серийные инфузии кетамина все чаще используются в качестве внебиржевого лечения тяжелой депрессии в обычной клинической практике, однако надежные данные рандомизированных испытаний с психоактивным плацебо-контролем краткосрочной и долгосрочной эффективности и безопасности остаются ограниченными.

Цель
Оценить антидепрессивную эффективность, безопасность, переносимость, экономическую эффективность и качество жизни во время и после серийных инфузий кетамина по сравнению с мидазоламом в качестве дополнения к обычному стационарному уходу.

Дизайн, место проведения и участники
Исследование KARMADep 2 было инициативным, двойным слепым, рандомизированным, контролируемым мидазоламом, прагматичным испытанием, проведенным в академическом центре в Ирландии между сентябрем 2021 года и августом 2024 года. Участники включали взрослых (≥18 лет), госпитализированных с эпизодом тяжелой депрессии по DSM-5 (большой депрессивный эпизод, униполярный или биполярный) и исходной оценкой по Шкале депрессивных рейтингов Монтгомери-Асберга (MADRS) ≥20.

Вмешательства
Участники были рандомизированы 1:1 для получения до 8 внутривенных инфузий дважды в неделю либо кетамина (0,5 мг/кг), либо мидазолама (0,045 мг/кг) в качестве дополнения к обычной фармакотерапии и другим аспектам рутинной стационарной психиатрической помощи. Участники наблюдались в течение 6 месяцев.

Основные исходы и меры
Первичным исходом было изменение тяжести симптомов депрессии, измеренное по оценке наблюдателя по шкале MADRS от исходного уровня до конца лечения. Вторичные исходы включали самостоятельно сообщаемую тяжесть депрессии, безопасность, переносимость, затраты на здравоохранение и качество жизни.

Результаты
Из 65 рандомизированных участников (средний возраст [стандартное отклонение], 53,5 [18,6] года; 37 [59,7%] мужчин) 62 были включены в окончательный анализ. В анализе первичного исхода оценки MADRS в конце лечения не показали значимых различий между группами кетамина и мидазолама (скорректированная средняя разница, -3,16 пункта, 95% доверительный интервал, от -8,54 до 2,22; P = 0,25; d Коэна, -0,29). Аналогично, не было значительных межгрупповых различий по показателям Шкалы быстрого учета симптомов депрессии, самоотчет (QIDSSR16) (скорректированная средняя разница, -0,002; 95% доверительный интервал, от -2,71 до 2,71; P > 0,99; d Коэна, -0,0004). Значимых межгрупповых различий по другим вторичным исходам, включая когнитивные функции, экономическую эффективность или качество жизни, не было. Большинство пациентов и оценщиков точно угадали распределение лечения.

Выводы и актуальность
Серийные адъювантные инфузии кетамина не были более эффективными, чем серийные инфузии мидазолама, в снижении симптомов депрессии у стационарных пациентов, получающих обычную психиатрическую помощь.

Регистрация испытания
Идентификатор ClinicalTrials.gov: NCT04939649