Синдром ломкой Х-хромосомы: Точность оценки IQ с помощью краткой методики SB5

Синдром ломкой Х-хромосомы: Точность оценки IQ с помощью краткой методики SB5

Введение

Синдром ломкой Х-хромосомы (FXS) является наиболее распространенной наследственной формой интеллектуальной недостаточности и единственной моногенной причиной расстройств аутистического спектра (ASD). Он встречается примерно у 1 из 7 000 мальчиков и 1 из 11 000 девочек (Hunter et al., 2014).

FXS вызывается экспансией тринуклеотидных повторов (> 200 CGG повторов) в гене Fragile X messenger ribonucleoprotein 1 (FMR1), расположенном на X-хромосоме. Почти у всех мужчин с FXS наблюдается интеллектуальная недостаточность, хотя ее степень может сильно варьироваться (Schmitt et al., 2024). У женщин с FXS интеллектуальная недостаточность, если она присутствует, как правило, менее выражена, и многие из них имеют показатели IQ в пределах пограничной или средней нормы благодаря защитному эффекту второй неповрежденной X-хромосомы и случайной инактивации X-хромосомы (Bartholomay et al., 2019; Kirchgessner et al., 1995; Schmitt et al., 2024).

Учитывая, что интеллектуальная недостаточность является основным фенотипом FXS, точная оценка IQ имеет решающее значение для его клинической характеристики. Показатели IQ, хотя и являются лишь одним из критериев наличия интеллектуальной недостаточности, продолжают использоваться для определения образовательной и профессиональной поддержки, информирования о клиническом прогнозе и получения доступа к различным услугам и пособиям (например, Supplemental Security Income) (Greenspan et al., 2015; Silverman et al., 2010).

Показатели IQ также применяются в исследовательских работах по FXS, помимо клинической характеристики. Часто они коррелируются с первичными показателями и биомаркерами, такими как электрофизиологические данные (Pedapati et al., 2022) и экспрессия FMR1 (fragile X messenger ribonucleoprotein) и FMR1 РНК (Boggs et al., 2022; Schmitt et al., 2024; Straub et al., 2023), для определения степени, в которой биомаркеры коррелируют с основным фенотипом.

Проблемы оценки IQ при FXS

Одной из известных проблем при оценке IQ при FXS является недостаточная чувствительность к индивидуальным различиям в IQ у лиц с умеренной и тяжелой интеллектуальной недостаточностью (Hessl et al., 2009). Это приводит к «эффекту пола» (floor effect), особенно у взрослых с FXS, из-за возрастного «снижения» IQ, обусловленного ограниченным ростом навыков по сравнению со сверстниками. Например, по данным шкалы Стэнфорд-Бине, Пятое издание (SB5) (Roid, 2003), которая уже имеет преимущество в виде расширенного пола по сравнению с другими инструментами оценки IQ, у 50% мужчин и 7% женщин с FXS в данном исследовании полный IQ составил 40 (предел SB5).

Одно хорошо зарекомендовавшее себя решение этой проблемы — трансформация сырых баллов в z-баллы на основе отклонения от исходной нормативной выборки («отклоняющийся IQ» или deviation IQ), что расширяет диапазон наблюдаемых баллов IQ. Этот метод был описан как для SB5, так и для шкал Векслера (Hessl et al., 2009; Sansone et al., 2014) и доступен для использования через программное обеспечение PROED SB5. Такой расширенный диапазон баллов IQ снижает эффект пола и приводит к почти нормальному распределению отклоняющихся IQ у лиц с FXS (Schmitt et al., 2024).

SB5 отлично подходит для осмысленного выявления когнитивных различий у лиц с интеллектуальной недостаточностью и является единственным общедоступным методом расчета отклоняющегося IQ (соглашение об использовании шкал Векслера не было продлено, поэтому метод расчета отклоняющегося IQ доступен только для SB5) (Sansone et al., 2014). Это делает SB5 ценным инструментом для измерения IQ при FXS.

Краткая оценка IQ (ABIQ)

SB5, как и другие методы оценки IQ, позволяет рассчитать «краткий IQ» (abbreviated IQ, ABIQ). Это комбинация результатов выполнения двух маршрутных субтестов: «Вербальные знания» (Verbal Knowledge) и «Невербальное подвижное мышление» (Nonverbal Fluid Reasoning) (Roid, 2003).

Проведение этих двух субтестов дает более быструю оценку IQ по сравнению со сравнительными инструментами, такими как Wechsler Abbreviated Scale of Intelligence, Second Edition (WASI-II), который состоит из четырех субтестов (Wechsler, 2011). По нашему обширному опыту, маршрутные субтесты SB5 могут быть выполнены за 10–15 минут при FXS, по сравнению с 60–90 минутами, необходимыми для полного набора тестов. Таким образом, ABIQ стал широко используемым методом для быстрой когнитивной скрининга при FXS в клинических и исследовательских условиях (Abbeduto et al., 2021; Norris et al., 2022; Shaffer et al., 2020).

Точность ABIQ при FXS

Несмотря на свою распространенность, точность ABIQ в оценке полного IQ (Full-Scale IQ, FSIQ) у лиц с FXS или интеллектуальной недостаточностью в более широком смысле неизвестна. Точность ABIQ лучше изучена у аутичных лиц, популяция которых значительно пересекается с FXS, но имеет более низкую распространенность сопутствующей интеллектуальной недостаточности.

Например, ABIQ завышает FSIQ в среднем на 3,5 балла у аутичных дошкольников (диапазон FSIQ: 40–117, среднее M = 70, 42,5% с FSIQ ≥ 70) (Twomey et al., 2018). Stephenson и коллеги далее показали, что ABIQ завышает FSIQ у аутичных лиц и лиц с СДВГ (синдром дефицита внимания и гиперактивности), у которых наблюдается большая разница между двумя маршрутными субтестами (диапазон FSIQ: 40–133, среднее M = 78) (Stephenson et al., 2023).

Эти выводы предполагают, что ABIQ может завышать FSIQ у детей с нейроразвивающимися нарушениями, и величина этого завышения тем больше, чем больше разница между вербальными и невербальными навыками. Это актуально для лиц с FXS, особенно для мужчин, которые часто демонстрируют более развитые вербальные навыки по сравнению с невербальными (Freund & Reiss, 1991; Huddleston et al., 2014).

Знание степени этой ошибки позволит принимать решения на основе данных при выборе между проведением краткой или полной батареи SB5 при FXS в клинических или исследовательских условиях.

Цель исследования

Для поддержки принятия решений на основе данных, настоящее исследование было направлено на определение степени, в которой ABIQ занижает или завышает FSIQ у лиц с FXS. Мы также стремились оценить, варьируется ли эта закономерность в зависимости от возраста, степени разброса результатов маршрутных субтестов и FSIQ (т. е. прокси-показателя тяжести интеллектуальной недостаточности).

Исходя из предыдущих результатов исследований у аутичных подростков (Twomey et al., 2018), мы предположили, что ABIQ будет завышать FSIQ у детей с FXS. Исходя из нашего клинического опыта проведения SB5 у взрослых с FXS, мы также предположили, что ABIQ будет занижать FSIQ у взрослых с FXS и у тех, у кого более тяжелая интеллектуальная недостаточность (т. е. более низкий FSIQ).

Методы

Участники

В исследовании приняли участие все мужчины и женщины с FXS, наблюдавшиеся в Исследовательском и лечебном центре синдрома ломкой Х-хромосомы в Цинциннати, которым проводилась полная батарея Стэнфорд-Бине, Пятое издание (SB5) в период с 2015 по 2025 год. У всех участников был подтвержден диагноз FXS, определяемый как полная мутация FMR1 (> 200 CGG повторов), подтвержденная по результатам предыдущих тестов, доступных в медицинской карте пациента, или посредством блоттинга по Саузерну и/или ПЦР, проведенных в сотрудничестве с Лабораторией молекулярной диагностики Университета Раш.

Анализировались только участники моложе 50 лет из-за небольшого числа участников (N = 6) старше 50 лет. Подгруппа участников (N = 61) предоставила клинические данные по нескольким временным точкам: 198 уникальных участников предоставили данные за 281 визит (дополнительные детали см. в Результатах). Полные демографические данные представлены в Таблице 1.

Родители или законные опекуны участников моложе 18 лет и законные опекуны взрослых участников с ограниченной дееспособностью, обусловленной интеллектуальной недостаточностью, предоставили письменное информированное согласие. Взрослые участники в остальном предоставили письменное информированное согласие. Все участники предоставили согласие, когда это было возможно, с учетом экспрессивных и рецептивных языковых способностей каждого участника. Все процедуры исследования были одобрены Комитетом по этике Медицинского центра детской больницы Цинциннати.

Таблица 1. Демографические данные участников

[Здесь могла бы быть таблица с демографическими данными]

Процедуры

Стэнфорд-Бине, Пятое издание (SB5)

Все участники прошли полную версию SB5 (Roid, 2003), которую проводил лицензированный клинический психолог, проходивший стажировку клинический психолог под наблюдением или координатор клинических исследований под наблюдением. Баллы отклонения (deviation scores) для SB5 рассчитывались с использованием ранее описанных методов, валидированных при FXS, для минимизации эффекта пола, распространенного в этой популяции (Sansone et al., 2014).

Разброс субтестов (subtest scatter) рассчитывался как абсолютная разница между стандартизированными баллами (scaled scores) по субтестам «Вербальные знания» и «Невербальное подвижное мышление». В наших дополнительных результатах, чтобы сравнить вербальные знания маршрутного субтеста с вербальным IQ (VIQ) и невербальное подвижное мышление с невербальным IQ (NVIQ) по одной и той же шкале, стандартизированные баллы каждого маршрутного субтеста были преобразованы в стандартные баллы. Для удобства они называются «краткий VIQ» (abbreviated VIQ) и «краткий NVIQ» (abbreviated NVIQ) соответственно.

Статистический анализ

Три отдельные смешанные модели (mixed effects models) использовались для изучения того, варьируется ли разница между полными оценками IQ и краткими оценками IQ (например, FSIQ минус ABIQ) в зависимости от возраста, разброса субтестов или FSIQ. Были исследованы линейные и квадратичные эффекты для возраста, разброса субтестов и FSIQ, и были применены модели с наилучшим соответствием (см. Результаты). Когда линейные и квадратичные эффекты давали модели со схожим соответствием, исследовался более простой линейный эффект. Участник/субъект был случайным эффектом во всех моделях для учета участников, которые тестировались в разное время.

Учитывая уникальные когнитивные профили, наблюдаемые у мужчин и женщин с FXS (Freund & Reiss, 1991; Huddleston et al., 2014), мы также сообщаем, отличались ли вышеуказанные ассоциации между мужчинами и женщинами (т. е. возраст × пол; разброс субтестов × пол; FSIQ × пол) в наших Дополнительных материалах. Аналогичные модели в наших Дополнительных материалах также использовались для изучения степени, в которой маршрутные субтесты «Вербальные знания» и «Невербальное подвижное мышление» точно оценивали VIQ и NVIQ соответственно, и варьировались ли эти оценки в зависимости от возраста и пола.

Для определения возраста, степени разброса субтестов и показателя FSIQ, при которых средняя разница между оценками FSIQ и ABIQ значительно изменяется, применялся анализ точек перелома (changepoint detection). На основе визуального анализа линейного/квадратичного соответствия (см. рис. 1, 2 и 3) и для максимальной интерпретируемости и клинической полезности допускалась одна точка перелома (At Most One Change, AMOC).

Все статистические анализы проводились с использованием R версии 4.3.1 (2023). Для смешанных моделей использовался пакет lme4 R (Bates et al., 2015). Для анализа точек перелома использовался пакет changepoint R (Killick et al., 2022). Все данные были визуализированы с использованием пакета ggplot2 R (Wickham, 2016).

Результаты

Стабильность ABIQ и FSIQ

Шестьдесят один (61) участник предоставил данные по нескольким временным точкам, что соответствует 144 повторным визитам. Количество повторных визитов варьировалось от 2 до 4 (M = 2,5 визита, SD = 0,6 визита). Среднее время между повторными визитами составляло от 265 до 2856 дней (M = 698,6 дней, SD = 435,0 дней). Изменение ABIQ между последующими визитами варьировалось от 0 до 48,9 (M = 9,5, SD = 8,8). Изменение FSIQ между последующими визитами варьировалось от 0 до 33,0 (M = 7,3, SD = 6,7).

Насколько точно ABIQ оценивает FSIQ при синдроме ломкой Х-хромосомы?

ABIQ находился в пределах 1 стандартного отклонения (15 баллов по стандартной шкале) от FSIQ в 77,2% всех временных точек (N = 217). Сначала мы проверили, варьировалась ли точность ABIQ в оценке FSIQ в зависимости от возраста. Модель, включающая квадратичный эффект возраста, показала лучшее соответствие (AIC = 1992,4, BIC = 2010,6, loglikelihood = 991,18, marginal R² = 0,263, conditional R² = 0,693, adjusted ICC = 0,584) по сравнению с моделью, включающей линейный эффект возраста (AIC = 2026,8, BIC = 2041,4, loglikelihood = 1009,42, marginal R² = 0,378, conditional R² = 0,707, adjusted ICC = 0,529; χ²(1) = 36,474, p < 0,001). Анализ точек перелома показал, что ABIQ завышает FSIQ у детей (до 11,5 лет) и занижает FSIQ у взрослых (старше 11,5 лет). Разница между FSIQ и ABIQ составляла в среднем 7,3 балла (SD = 13,8) у детей и -5,2 балла (SD = 13,7) у взрослых.

Затем мы исследовали, варьировалась ли точность ABIQ в зависимости от разброса субтестов. Модель, включающая линейный эффект разброса субтестов, показала лучшее соответствие (AIC = 1993,4, BIC = 2011,6, loglikelihood = 992,68, marginal R² = 0,168, conditional R² = 0,694, adjusted ICC = 0,590) по сравнению с моделью, включающей квадратичный эффект разброса субтестов (AIC = 1996,6, BIC = 2020,9, loglikelihood = 993,29, marginal R² = 0,169, conditional R² = 0,696, adjusted ICC = 0,579; χ²(1) = 6,156, p = 0,013). Анализ точек перелома показал, что ABIQ завышает FSIQ при разбросе субтестов менее 5,5 баллов и занижает FSIQ при разбросе более 5,5 баллов. Разница между FSIQ и ABIQ составляла в среднем 0,7 балла (SD = 12,8) при малом разбросе и -3,1 балла (SD = 11,5) при большом разбросе.

Наконец, мы проверили, варьировалась ли точность ABIQ в зависимости от FSIQ (нашего прокси-показателя тяжести интеллектуальной недостаточности). Модель, включающая линейный эффект FSIQ, показала лучшее соответствие (AIC = 1992,0, BIC = 2010,2, loglikelihood = 992,00, marginal R² = 0,199, conditional R² = 0,694, adjusted ICC = 0,591) по сравнению с моделью, включающей квадратичный эффект FSIQ (AIC = 1996,0, BIC = 2014,2, loglikelihood = 992,98, marginal R² = 0,200, conditional R² = 0,696, adjusted ICC = 0,584; χ²(1) = 5,964, p = 0,015). Анализ точек перелома показал, что ABIQ завышает FSIQ при FSIQ выше 68 баллов и занижает FSIQ при FSIQ ниже 68 баллов. Разница между FSIQ и ABIQ составляла в среднем 3,4 балла (SD = 12,6) при высоком FSIQ и -4,6 балла (SD = 11,7) при низком FSIQ.

В целом, ABIQ находится в пределах 1 стандартного отклонения от FSIQ в 77,2% случаев, что указывает на его достаточную точность для большинства участников. Однако существуют систематические ошибки: ABIQ завышает FSIQ у детей и лиц с высоким IQ, а также при малом разбросе субтестов. Напротив, ABIQ занижает FSIQ у взрослых, лиц с низким IQ и при большом разбросе субтестов.

Ограничения и направления для будущих исследований

Несколько ограничений нашего исследования определяют направления для будущих исследований. Во-первых, многие наши участники показали результаты на нижнем пределе SB5 (50% мужчин, 7% женщин). Это помешало нам провести анализ, используя исходный метод подсчета баллов SB5, поскольку существует разница в 7 баллов между минимально возможным FSIQ (40) и баллами ABIQ (47), что создало бы искусственное «завышение» на 7 баллов у этих участников. Это могло бы свести к минимуму индивидуальные различия в сырой производительности, которые иначе улавливаются методом подсчета баллов отклоняющегося IQ (Hessl et al., 2009; Sansone et al., 2014). Мы заинтересованы в аналогичных исследованиях, использующих исходный метод подсчета баллов на выборке с большим числом участников с FXS, показывающих результаты выше нижнего предела SB5.

Во-вторых, данное исследование проводилось на преимущественно белой и неиспаноязычной выборке, что соответствует исследованиям, выявляющим расовые и этнические различия в доступе к услугам при FXS (Crawford et al., 2002; Kidd et al., 2017). Степень обобщения этих результатов на более репрезентативную выборку неизвестна.

Наконец, показатели IQ — это лишь одна широкополосная метрика когнитивных способностей, и наша статья рассматривает FSIQ как наиболее точную доступную оценку когнитивных функций для целей интерпретации. Крайне важно признать, что тесты IQ и их баллы являются неточными, редукционистскими и исторически коренятся в евгенике и других дискриминационных практиках (Au, 2013). Несмотря на эти проблемы, тестирование IQ остается фундаментальным, но несовершенным компонентом нейроразвивающих оценок и влияет на принятие решений для семей и специалистов.

Заключение

На основе результатов, полученных на выборке из почти 200 участников с FXS, мы продемонстрировали ошибки в оценке FSIQ с помощью ABIQ при использовании SB5 при FXS. SB5 остается высококачественным инструментом, но оценки ABIQ следует интерпретировать с соответствующими предосторожностями при FXS, учитывая эти результаты. Мы в целом рекомендуем администраторам стремиться к завершению полного SB5, когда это возможно. Когда это невозможно, администраторы должны учитывать потенциальные источники ошибок в оценках ABIQ интеллекта.

Наши выводы подчеркивают сложность оценки неравномерных когнитивных профилей у лиц с нейроразвивающимися нарушениями, такими как FXS, и осторожность, которую необходимо проявлять при интерпретации результатов тестирования. При наличии интеллектуальной недостаточности (FSIQ < 68), особенно у взрослых, ABIQ может систематически занижать FSIQ, что может привести к недооценке когнитивных способностей.