Соотношение длины пальцев 2D:4D: научное исследование

Введение

Традиция уделять внимание длине пальцев человека, начиная с указательного, имеет давнюю историю. Еще в XIX веке Пфитцнер (1893) первым опубликовал данные о длине трубчатых костей кисти. Он показал, что при сравнении длины безымянного пальца (4D) со средним пальцем (3D) и указательного пальца (2D) со средним пальцем (3D) указательный палец (2D) у большинства мужчин короче по сравнению с женщинами, в то время как длина 4D не зависит от пола индивида. Вуд-Джонс (1941) предположил, что относительно длинный 2D может быть исключительно результатом увеличения его относительной длины, независимо от длины пястной кости, и что длина указательного пальца варьируется независимо от всех других элементов кисти. Шульц (1926) обнаружил, что половые различия в длине указательного пальца можно наблюдать уже в третьем месяце жизни. Гарн и соавторы (1972) заявили, что соотношение между фалангами одного пальцевого луча стабилизируется после 4–9 лет.

Что касается безымянного пальца (4D), было высказано предположение, что фетальный тестостерон и эстроген влияют на формирование соотношения 2D:4D. Низкие соотношения 2D:4D указывают на высокое внутриутробное воздействие тестостерона и низкое воздействие эстрогена, тогда как высокое соотношение 2D:4D указывает на низкое внутриутробное воздействие тестостерона и высокое воздействие эстрогена (Мэннинг и др., 1998, 2002). Половые различия в этом соотношении теперь лучше поняты (Бутовская и др., 2023; Галис и др., 2010; Малас и др., 2006; Мэннинг и Финк, 2023; Триверс и др., 2020). Данные свидетельствуют о том, что половой диморфизм в 2D:4D, обусловленный концентрацией тестостерона и эстрогена, относится к узкому периоду развития в конце первого триместра (Триверс и др., 2020), хотя он может изменяться в постнатальной жизни по мере роста пальцев. Это изменение, по-видимому, приводит к постепенному увеличению 2D:4D (Макинтайр и др., 2005; Триверс и др., 2006). Рентгенологические исследования последовательно подтверждают половой диморфизм 2D:4D: у мальчиков он ниже, чем у девочек (например, у молодых тувинцев; Бутовская и др., 2023). Кроме того, были продемонстрированы этнические различия (например, между белыми детьми и детьми афро-карибского происхождения; Триверс и др., 2020).

Чжэн и Кон (2011) смогли продемонстрировать, что количество фетального тестостерона и эстрогена контролирует 2D:4D у мышей: высокий уровень тестостерона увеличивал длину 4D (тем самым снижая соотношение), а высокий уровень эстрогена замедлял рост 4D, приводя к увеличению соотношения. Этот выраженный эффект тестостерона и эстрогена на 4D можно объяснить тем, что эмбриональные пальцы мышей обильно снабжены рецепторами для обоих гормонов. Ожье и соавторы (2013) подвергали эмбрионов крыс воздействию нормальных уровней эстрогена и антиандрогенных нарушителей. По сравнению с контрольной группой, у самцов крыс, подвергшихся воздействию нарушителей, наблюдались феминизированные соотношения пальцев. Авторы подчеркнули потенциальную роль 2D:4D как биомаркера внутриутробного воздействия эндокринных разрушителей на уровне окружающей среды.

Как отмечали Галис и соавторы (2010) и Малас и соавторы (2006), половые различия в соотношении 2D:4D проявляются к 14-й неделе внутриутробного развития. Тем не менее, это не исключает влияния пери- и постнатального уровня тестостерона. Никмайер и соавторы (2011) смогли продемонстрировать, что как пренатальное, так и постнатальное (в первые 2 года жизни) воздействие тестостерона влияет на соотношение 2D:4D у мужчин. В целом, нерентгенологические измерения длины пальцев могут быть полезным инструментом для оценки соотношения пальцев, но более подвержены искажениям из-за позиционирования, чем прямое измерение на рентгеновских снимках.

Учитывая все вышеупомянутые аспекты, целью нашего исследования было определить фактическое, специфическое для пола, рентгенологическое соотношение 2D:4D для белых детей и подростков, проживающих в районе Мюнхена (Южная Германия), и сравнить наши данные с данными, собранными из трех различных радиологических атласов для оценки костного возраста (Гилсанс, 2005; Греулих, 1959; Тиманн, 1991).

Метод

Участники

Пациенты были набраны из амбулаторного отделения эндокринологии и диабета Детской больницы доктора фон Хаунера в период с 2019 по 2020 год (примерно 2000 пациентов/год) – когорта MuC2020. Были отобраны пациенты, которым было сделано рентгенологическое исследование левой кисти по клиническим показаниям. Для каждого пациента был предоставлен полный электронный файл, и был оценен последний медицинский отчет, содержащий все диагнозы. В исследование была включена следующая группа пациентов: представители европеоидной расы, в возрасте от 8 до 18 лет, с диагнозом Конституциональная задержка полового созревания и роста, подозрение на преждевременное половое созревание, позднее половое созревание, сахарный диабет или подозрение на (но не подтвержденный) дефицит гормона роста. Прогнозирование окончательного роста было основной клинической целью и диагностической задачей для всех лиц. Мы исключили детей младше 8 лет, представителей неевропеоидной расы, а также пациентов с костной дисплазией, хромосомными аномалиями, генетическими дефектами, наследственными формами гематологических заболеваний, синдромными расстройствами, врожденным гипопитуитаризмом, врожденной гиперплазией надпочечников, семейным низкорослостью, рожденными малыми для гестационного возраста, гендерной дисфорией, видимыми пороками развития костей на текущем рентгеновском снимке и с предполагаемым окончательным ростом вне семейного целевого роста. Всего в анализ было включено 169 женщин и 199 мужчин.

Процедура

Все рентгеновские снимки левой кисти были получены с помощью Philips Optimus Bucky Diagnost (Philips Medical Systems, Гамбург, Германия) с размером фокусного пятна 0,6 и расстоянием фокус-детектор 100 см. Сетка или дополнительная фильтрация не использовались. Параметры рентгенографии были следующими: напряжение на трубке 60 кВ; произведение ток-время (mAs) 0,8. Все изображения были получены в дорзо-волярной проекции вручную в непосредственном контакте с пластиной изображения. Рентгенограммы были оцифрованы с использованием пластин рентгеновского изображения и прочитаны с помощью блока обработки Agfa DXG (Agfa, Мортсел, Бельгия). Измерения проводились в масштабе 1:0,75–1:1,25.

Меры

Общая длина каждого пальца (2D и 4D), включая эпифиз, измерялась, как сообщалось ранее (от проксимального кончика проксимальной фаланги до дистального кончика дистальной фаланги) с помощью линейки (KUM Germany) с точностью до 0,5 мм (Мэннинг и др., 2000). Длина пальцев измерялась дважды одним специалистом с максимальной погрешностью измерения ±1 мм. В качестве окончательного результата принималось среднее значение двух измерений. 2D и 4D измерялись в атласах Греулиха и Пайла, Гилсанса и Ратиба, а также Тиманна и Ница в опубликованном оригинальном размере (Гилсанс, 2005; Греулих, 1959; Тиманн, 1991). Рассматривались только рентгеновские снимки детей старше 8 лет. Рассчитывалось соотношение 2D:4D.

Статистический анализ

Распределение соотношений 2D:4D когорты MuC2020, а также трех внешних источников данных описывалось отдельно для мужчин и женщин с указанием нижних и верхних квартилей (q1, медиана, q3), а также средних значений со стандартными отклонениями (SD). Результаты были представлены в виде ящичковых диаграмм (boxplot). Для количественной оценки различий в средних соотношениях 2D:4D между MuC2020 и тремя источниками данных применялась линейная регрессия. Различия между средними соотношениями 2D:4D тестировались на основе двусторонних t-критериев и считались статистически значимыми при уровне α < 0,05. Все анализы проводились с использованием статистического пакета R версии 3.6.2 (R Team, 2019).

Результаты

Рентгенологические данные были доступны для когорты MuC2020 для 169 женщин-участниц и 199 мужчин-участников. У женщин среднее соотношение 2D:4D составило 0,936. Соотношение пальцев 2D:4D у мужчин-участников (0,919) оказалось статистически значимо ниже (p < 0,001) (Таблица 1 и Рис. 1). Соотношения 2D:4D четырех различных когорт показывают увеличение с течением времени.

Таблица 1. Соотношения 2D:4D у женщин и мужчин-участников Мюнхенской когорты (MuC2020)

(Полный размер таблицы)

У женщин, измеренных по Греулиху и Пайлу (1959), было получено статистически значимо более низкое соотношение 2D:4D (0,927) со средним отличием от Мюнхенской когорты -0,009 (p = 0,030) (Таблица 2 и Рис. 2). У мужчин, измеренных по атласу Греулиха и Пайла (1959), наблюдалось еще более выраженное отличие в соотношении пальцев 2D:4D по сравнению с MuC2020: со средним отличием -0,029 их соотношения 2D:4D были заметно ниже, чем у MuC2020. Напротив, показатели, полученные из атласа Гилсанса и Ратиба (2005), были выше на 0,013 (Таблица 3 и Рис. 3). Последовательной тенденции половых различий с течением времени во всех четырех группах не наблюдалось.

Таблица 2. Соотношения 2D:4D у женщин из разных когорт (G&P1959: Греулих и Пайл; T&N1991: Тиманн и Ниц; G&R2005: Гилсанс и Ратиб; MuC2020: Мюнхенская когорта 2020)

(Полный размер таблицы)

Таблица 3. Соотношения 2D:4D у мужчин из разных когорт (G&P1959: Греулих и Пайл; T&N1991: Тиманн и Ниц; G&R2005: Гилсанс и Ратиб; MuC2020: Мюнхенская когорта 2020)

(Полный размер таблицы)

Обсуждение

Существует лишь небольшое количество исследований, посвященных соотношению 2D:4D, измеренному с помощью рентгенографии (Бак и др., 2003; Бутовская и др., 2023; Пеетерс и др., 2013; Робертсон и др., 2008; Триверс и др., 2020; Си и др., 2014). Насколько нам известно, это первое исследование, посвященное рентгенологически определенному соотношению 2D:4D в большой группе немецких детей и подростков, а также первое исследование, сравнивающее эти соотношения с данными из исторических когорт разных десятилетий прошлого века, анализирующее тем самым временные тенденции.

Соотношение 2D:4D представляет собой индивидуальное различие, предположительно связанное с пренатальным и кратковременным постнатальным воздействием гонадотропных гормонов. Более короткий указательный палец указывает на относительно более высокое влияние тестостерона, чем эстрогена. Следовательно, соотношения 2D:4D как у детей, так и у подростков демонстрируют существенную внутриполовую вариабельность и высокую степень перекрытия между мужчинами и женщинами. Конечно, часть межиндивидуальной вариабельности не связана с воздействием половых стероидов. Несмотря на вариабельность, связанную с половыми стероидами и нестероидными факторами, рентгенологически оцененная длина пальцев и соотношение 2D:4D являются ценным инструментом для выявления полового диморфизма.

Пеетерс и соавторы (2013) обнаружили соотношение 2D:4D 0,925 (SD, 0,019) у девочек-подростков из фламишской популяции. Примечательно, что измерения, опубликованные в этом исследовании, были проведены в 1979–1980 годах. Вуйович и соавторы (2014) опубликовали данные с индексом левой руки у женщин 0,945 и у мужчин 0,935 у контрольных лиц. Другое исследование, включающее белых мальчиков с аутизмом, показало индекс левой руки 0,92 (Блум и др., 2010). Вехмас и соавторы (2006) сообщили об индексе у женщин 0,925. Было высказано предположение, что соотношение у африканцев и азиатов ниже, чем у представителей европеоидной расы, например, соотношение пальцев у женщин 0,93 и у мужчин 0,92 (Мэннинг и др., 2007; Си и др., 2014). Недавнее исследование показало, что по сравнению с белыми детьми, среднее рентгенологическое соотношение 2D:4D у детей афро-карибского происхождения было ниже, что также подтверждает известный половой диморфизм соотношения 2D:4D (Триверс и др., 2020). Хотя использование рентгеновского снимка левой кисти и запястья у детей для прогнозирования окончательного роста и оценки костного возраста является общепринятым международным стандартом, данные, опубликованные Уильямсом и соавторами (2000), выявили половую разницу только на правой руке, в то время как другие сообщали о половых различиях в соотношениях пальцев на обеих руках. Примечательно, что эти данные были получены с фотокопий рук испытуемых, а не путем измерения на рентгене.

Сравнивая наши данные с предыдущими публикациями, следует учитывать, что Греулих и Пайл включили рентгеновские снимки из атласа Т.У. Тодда (1937), дополненные рентгеновскими снимками в последующие годы. Испытуемые (более 1000 детей) были представителями высшего социально-экономического класса Кливлендского общества и европейского происхождения (Греулих, 1959). Тиманн и Ниц (1991) выбрали стандарты из 5200 рентгеновских снимков здоровых детей из Германской Демократической Республики в 1977 году. Гилсанс и Ратиб оценили 522 (50% женщин) рентгенограммы левой кисти и запястья здоровых детей и подростков европейского происхождения (родители и оба комплекта бабушек и дедушек). Рентгенограммы были собраны между 1980 и 2000 годами (Гилсанс, 2005). Таким образом, сравниваемые популяции различны.

Интересно отметить, что как у женщин, так и у мужчин, данные когорты MuC2020 по соотношению 2D:4D заметно выше по сравнению с данными Греулиха и Пайла (1959) (женщины: 0,936 против 0,927; мужчины: 0,919 против 0,890). Для мальчиков соотношения, полученные из атласов Гилсанса и Ратиба, а также Тиманна и Ница, также были значительно выше, чем у Греулиха и Пайла (1959) (0,932 и 0,924 против 0,890). Чжэн и Кон (2011) были первыми, кто продемонстрировал, что антиандроген у мужчин или антиэстроген у женщин смещает соотношения 2D:4D в сторону феминизированного соотношения у мужчин и маскулинизированного у женщин.

Таким образом, текущая литература и наши данные предполагают, что соотношение 2D:4D варьируется в зависимости от популяции и изменялось (в целом увеличивалось) за последние 80 лет. Основные факторы этого явления неясны, но, вероятно, биологические, экологические и социальные факторы могли сыграть роль, предполагая сложное взаимодействие пренатального гормонального воздействия, потенциально подверженного влиянию факторов окружающей среды, таких как токсины, состояние здоровья, включая питание, здоровье матери, социальные изменения и дальнейшее воздействие (Мэннинг и др., 2022a, b; Сайтек и др., 2022; Вайншток и др., 2016). Как показали Ожье и соавторы (2013) на крысах, развивающиеся пальцы являются ключевой мишенью эстрогеноподобных и антиандрогенных химических веществ (генистеин, бисфенол А и винклозолин) в низких экологических дозах. Они также обнаружили, что соотношения пальцев у второго поколения, рожденного от отцов, подвергшихся воздействию бисфенола А, были феминизированы. Когда матери подвергались воздействию токсиканта во время беременности, развивающийся эмбрион (F1) и развивающаяся зародышевая линия, которая даст начало следующему поколению (F2), также подвергались прямому воздействию. Их результаты у F2, таким образом, указывают на то, что BPA или другие эндокринно-активные вещества (ЭАВ) могут модифицировать эпигеном поколения F2. МакМехан и соавторы (2004) продемонстрировали, что алкоголь, являясь антиандрогеном, действует как эндокринный разрушитель, влияя также на соотношения пальцев.

Ограничения нашего исследования включают возможность смещения из-за использования рентгеновских снимков когорты пациентов, которая может не полностью отражать общую популяцию, несмотря на то, что мы были очень строги в отношении критериев включения и исключения. Тем не менее, это может не отражать полностью «здоровую» когорту, хотя диагноз CDGP (Constitutional Delay of Puberty and Growth - Конституциональная задержка полового созревания и роста) считается нормальным вариантом развития, а не патологическим состоянием, т. е. вариацией во времени начала роста и полового созревания. Другим ограничением является малое количество данных, полученных от лиц из трех атласов, с соответствующим влиянием на сравнительный анализ. С другой стороны, возможно, что рентгеновские снимки, отобранные и опубликованные в атласах, также подвержены селективному смещению, поскольку их авторы выбрали репрезентативные случаи относительно зон роста для каждой возрастной и гендерной группы.

Сила нашего исследования заключается в том, что мы использовали стандартизированные рентгеновские снимки, рассчитали соотношение 2D:4D с использованием рентгеновских снимков левой кисти, выполненных только в одном радиологическом (внутреннем) институте, и только один специалист измерял и рассчитывал соотношение пальцев, обеспечивая согласованность. Было бы интересно измерить оригинальные рентгеновские снимки крупных продольных исследований, таких как London Longitudinal Series, Harpenden Growth Study и Zurich Longitudinal Study, и сравнить эти более недавно проведенные исследования с нашими данными.

Заключение

Рентгенологически оцененное соотношение 2D:4D у детей старше восьми лет является специфичным для пола. Это соотношение пальцев, по-видимому, зависит от популяции. Наши данные и литература предполагают, что за последние восемь десятилетий это соотношение, по-видимому, увеличилось. Множественные факторы, включая воздействие, такое как здоровье матери, пищевые факторы, токсины и эндокринные разрушающие вещества, могут рассматриваться как основные движущие силы.