Структурная связность мозга при аутизме: новое исследование на близнецах

Введение в исследование связности мозга при аутизме

Клинический аутизм, определяемый как соответствие диагностическим критериям расстройства аутистического спектра, характеризуется трудностями в социальном функционировании и коммуникации, наряду с повторяющимся поведением, ограниченными интересами и изменениями в сенсорной обработке. Клинический аутизм ассоциируется с низким уровнем занятости, повышенным риском тревожных и депрессивных расстройств, а также преждевременной смертностью. Гетерогенность клинического аутизма и размерность определяющих аутизм симптомов затрудняют установление надежных биомаркеров для целей оценки и вмешательства.

Аутистические черты как непрерывный спектр

Исследования указывают, что клинический аутизм представляет собой крайний конец непрерывно распределенных аутистических черт. Изучение ассоциаций с аутистическими чертами в дополнение к ассоциациям с диагностическими маркерами предоставляет важную дополнительную информацию относительно мозговых биомаркеров, связанных с количеством аутистических особенностей. Следовательно, в нашем исследовании мы изучили нейронные корреляты как клинического аутизма, так и аутистических черт.

Структурная связность мозга при аутизме

Обычно предполагается, что атипичное развитие мозга, приводящее к измененной connectivity мозга, лежит в основе фенотипов клинического аутизма. Однако природа этих изменений connectivity до сих пор в значительной степени неизвестна, поскольку находки нейровизуализации до настоящего времени оставались неубедительными, с противоречивыми результатами даже среди систематических обзоров и мета-анализов.

Методология исследования connectivity

Структурная связность мозга обычно изучается с использованием диффузионной тензорной визуализации (DTI - Diffusion Tensor Imaging), которая использует тот факт, что молекулы воды диффундируют вдоль волокон белого вещества (то есть анизотропно). Мета-анализ воксельной морфометрии по 14 исследованиям DTI, включавшим 297 individuals с диагнозом клинического аутизма и 302 нейротипичных individuals, выявил снижение фракционной анизотропии (FA - Fractional Anisotropy), указывающее на reduced integrity белого вещества, в левом splenium мозолистого тела и правой cerebral peduncle, возможно отражая сенсомоторные impairments.

Польза близнецовых и сиблинговых дизайнов

Учитывая генетическую гетерогенность клинического аутизма и аутистических черт, а также трудности контроля всех возможных confounding переменных, близнецовые и сиблинговые исследования предоставляют уникальную возможность неявно контролировать генетические и environmental факторы. Эти семейные факторы могут совпадать с клиническим аутизмом или коррелировать с аутистическими чертами, не являясь частью фенотипа состояния, и могли исказить результаты предыдущих исследований.

Преимущества близнецового дизайна

Как и сиблинги, дизиготные (DZ - dizygotic) близнецы разделяют в среднем половину своих генов, в то время как монозиготные (MZ - monozygotic) близнецы разделяют 100% своих генов, и все близнецы разделяют дополнительные environmental факторы по сравнению с сиблингами (например, влияния in utero) и имеют одинаковый возраст. Следовательно, сравнение близнецов друг с другом (within-twin pair comparisons) означает неявный контроль большого числа генетических и environmental факторов и возраста.

Методы исследования

Шведский орган по этическому рассмотрению одобрил протоколы исследования. Письменное информированное согласие было получено от всех participants и/или их опекунов как для участия в Исследовании близнецов Roots of Autism и ADHD в Швеции (RATSS), так и для публикации групповых результатов на основе полученных данных. Это исследование было проведено в соответствии с Хельсинкской декларацией.

Участники исследования

Всего было включено 174 individuals (87 пар близнецов, 8–36 лет) из RATSS. В RATSS близнецы набирались преимущественно из популяционного Исследования близнецов среди детей и подростков в Швеции (CATSS), с приоритизацией пар, которые показывают положительный скрининг на discordance по симптомам аутизма на основе интервью с родителями. Это исследование включило 48 MZ и 39 DZ пар близнецов, 24 individuals соответствовали диагностическим критериям клинического аутизма, принадлежа к 16 discordant по диагнозу клинического аутизма (5 MZ и 11 DZ) парам близнецов и четырем concordant парам близнецов (3 MZ и 1 DZ).

Результаты исследования

Статистика within-pair ассоциаций с клиническим аутизмом или аутистическими чертами, выдержавших FDR-коррекцию, суммирована в таблице 2 и визуализирована на рис. 1.

Ассоциации клинического аутизма со структурной связностью

Клинический аутизм был значимо ассоциирован со сниженной структурной связностью между brainstem и левым cuneus, как среди всех пар близнецов (скорректированное p-значение < 0.05), так и в подвыборке DZ близнецов (скорректированное p-значение < 0.05), но не в подвыборке MZ близнецов (p > 0.05). В MZ близнецах оценка указывала в том же направлении, но была менее точной из-за меньшего размера выборки и, следовательно, не достигла значимости.

Ассоциации аутистических черт со структурной связностью

Более высокие аутистические черты были значимо ассоциированы со сниженной связностью между левым hippocampus и левой parahippocampal областью, а также между левым hippocampus и левой fusiform областью, как среди всех пар близнецов, так и в подвыборке DZ близнецов (все скорректированные p-значения < 0.05). В MZ близнецах эти ассоциации не достигли значимости после коррекции для множественных сравнений, но оценки указывали в том же направлении.

Обсуждение результатов

В этом исследовании мы применили data-driven подход к отслеживанию волокон и within-twin pair дизайн для изучения структурных коррелятов клинического аутизма и аутистических черт, контролируя семейные confounding факторы. Мы обнаружили, что клинический аутизм был ассоциирован со сниженной связностью между brainstem и cuneus, в то время как аутистические черты были ассоциированы со сниженной связностью между hippocampus и fusiform, а также parahippocampal areas.

Интерпретация находок

Сниженная связность brainstem-cuneus может указывать на alterations в low-level визуальной обработке при клиническом аутизме, в то время как более высокие аутистические черты, по-видимому, больше ассоциированы со сниженной связностью в сетях, включающих hippocampus и fusiform gyrus, crucial особенно для обработки лиц и другой (higher order) визуальной обработки. Наблюдаемые ассоциации, вероятно, находились под влиянием как генов, так и среды.

Ограничения исследования

Наше исследование имело широкий возрастной диапазон и равномерное распределение males и females, увеличивая generalizability across ages и sexes, но эта variability могла, с другой стороны, помешать нам обнаружить subgroup specific effects. Кроме того, распределение по возрасту было неравномерным по выборке, с меньшим количеством individuals особенно в самых старших возрастных категориях, что является еще одной причиной для осторожного обращения с effects взаимодействия с возрастом.

Вопросы репрезентативности выборки

Исключение individuals с IQ < 75 и individuals с недостаточным качеством данных визуализации мозга, вероятно, reduced noise в данных, но ограничило выборку individuals в нормальном IQ-диапазоне, которые могли относительно спокойно лежать в сканере. Сравнение между исключенной и включенной выборкой revealed, что исключенная выборка характеризовалась не только более низким IQ, но также была моложе в среднем, и включала большую долю males и individuals с клиническим аутизмом, ADHD и другими NDDs.

Выводы и перспективы будущих исследований

Используя data-driven подход и within-twin pair дизайн, мы нашли evidence для reduced brainstem-occipital связности в ассоциации с клиническим аутизмом, и reduced связности hippocampus с parahippocampal и fusiform gyri в ассоциации с аутистическими чертами, beyond familial confounding и across sexes и ages. Эти ассоциации были значимы в DZ близнецах alone и attenuated в MZ близнецах despite указывая в том же направлении, potentially указывая как на genetic, так и environmental contributions.

Значение для понимания нейробиологии аутизма

Отрицательные effects взаимодействия между клиническим аутизмом и возрастом на connectivity мозга могут отражать compensatory процессы. Мы также нашли evidence для sex differences в within-pair ассоциации между аутистическими чертами и структурной связностью, в line с предыдущими evidence для качественно different neurobiology аутизма у females и males. В целом, наши within-pair результаты отражают структурные мозговые correlates клинического аутизма и аутистических черт, которые специфичны для individuals в нормальном IQ-диапазоне, в большей степени influenced nonshared environmental factors по сравнению с case-control исследованиями, и менее специфичны для male выражения аутистического фенотипа по сравнению с большинством предыдущих исследований по структурной связности при аутизме.