Влияние профессионального стресса и генетики на дислипидемию у шахтеров: результаты исследования

Введение в проблему дислипидемии у шахтеров

Дислипидемия представляет собой одно из известных факторов риска развития сердечно-сосудистых заболеваний, и ее распространенность продолжает расти во всем мире. В настоящее время изучение дислипидемии постепенно сместилось от простых экологических или генетических факторов к взаимодействию между окружающей средой и генами. Чтобы глубже изучить этиологию и механизмы развития дислипидемии, мы использовали профессиональный стресс (ПС) и гены LYPLAL1, APOC3 и SOD2 в качестве исследовательских переменных для изучения их связи с дислипидемией.

Методология исследования

В данном исследовании использовался метод case-control (случай-контроль) с включением работников ханьской национальности из угледобывающего предприятия Китая для определения взаимосвязи между изучаемыми переменными и дислипидемией. Однофакторный анализ показал, что курение, употребление алкоголя, уровень физической активности, показатель диеты DASH, качество сна, индекс массы тела (ИМТ), гипертония, гиперурикемия, сменная работа и профессиональный стресс значительно различались между двумя группами (P < 0,05).

Генетический анализ и модели взаимодействия

Модель GMDR (обобщенное многомерное сокращение размерности) показала, что четырехфакторная модель rs12137855-rs2854116-rs4880-ПС имела наивысшую перекрестную согласованность и точность обучения-проверки (P < 0,05) и была хорошо представлена; но rs4880 в SOD2 не соответствовал закону.

Ассоциация генетического полиморфизма с дислипидемией

Из-за низкой частоты T-аллеля rs12137855 в гене LYPLAL1 в популяции, мутантный гомозиготный генотип TT в этом локусе не наблюдался в данном исследовании. Используя дикий гомозиготный тип CC в качестве референтной группы, мы не обнаружили связи между полиморфизмом локуса rs12137855 и дислипидемией у шахтеров.

Результаты по гену APOC3

Однако в этом анализе мы обнаружили более высокий риск дислипидемии в кодоминантной модели rs2854116 в APOC3 у тех, кто несет генотип CC, по сравнению с теми, кто несет генотип TT (OR = 1,59, 95% ДИ 1,03–2,45), но тест не достиг значимого уровня. В доминантной модели те, кто несет генотип CT/CC, имели статистически значимо более высокий риск по сравнению с теми, кто несет генотип TT (OR = 1,39, 95% ДИ 1,01–1,91).

Результаты по гену SOD2

Результаты кодоминантной модели rs4880 в SOD2 показали, что шахтеры, несущие мутантный гомозиготный тип GG, имели сниженный риск заболевания (OR = 0,27, 95% ДИ 0,11–0,64), при использовании дикого гомозиготного типа AA в качестве референтной группы. В рецессивной модели те, кто несет генотип GG, имели значительно более низкий риск дислипидемии по сравнению с теми, кто несет генотип AA/AG (OR = 0,28, 95% ДИ 0,12–0,67). Различия между вышеуказанными моделями были статистически значимыми, и, комбинируя AIC (информационный критерий Акаике) и BIC (байесовский информационный критерий), рецессивная модель была оптимальной среди четырех моделей.

Ассоциация взаимодействия ПС-ген с дислипидемией

Мультипликативное взаимодействие ПС-ген

Перекрестный анализ взаимодействия был проведен между ПС и различными генотипами трех генов. Группа без ПС и с генотипом CC в rs12137855 использовалась в качестве референтной группы, результаты показали снижение риска дислипидемии у лиц с ПС и генотипом CC (OR = 0,50, 95% ДИ 0,36–0,69) после корректировки на потенциальные смешивающие факторы.

Анализ по различным генотипам

Используя группу без ПС с генотипом TT в rs2854116 в качестве референтной группы, риск дислипидемии снижался при ПС с генотипом TT (OR = 0,40, 95% ДИ 0,23–0,68) и генотипом CT (OR = 0,60, 95% ДИ 0,37–0,97). Используя отсутствие ПС и генотип AA в локусе rs4880 в качестве reference, мы обнаружили, что риск дислипидемии снижался у шахтеров с ПС и несущих все три генотипа: генотип AA (OR = 0,51, 95% ДИ 0,36–0,74), генотип AG (OR = 0,45, 95% ДИ 0,27–0,73) и генотип GG (OR = 0,11, 95% ДИ 0,04–0,37), причем сила связи постепенно увеличивалась. Однако мы не обнаружили мультипликативного взаимодействия между ПС и LYPLAL1, APOC3 и SOD2 (Pвзаимодействие > 0,05).

Аддитивное взаимодействие ПС-ген

В данном исследовании для анализа аддитивного взаимодействия ПС-ген использовалась аддитивная модель взаимодействия Андерссона. Поскольку доминантная модель в локусе rs2854116 является оптимальной моделью, а локус rs4880 - рецессивной моделью, мы выбрали соответствующую модель для дальнейшего анализа. Используя Excel-шаблон, предоставленный Андерссоном и соавт., был рассчитан относительный избыточный риск взаимодействия (RERI) и attributable proportion of interaction (AP), и результаты показали, что 95% ДИ для RERI все включали 0. Следовательно, пока нельзя предположить, что ПС и три генетических полиморфизма существуют на основе аддитивной модели взаимодействия.

Модель GMDR взаимодействия ген-ген и ПС-ген и риск дислипидемии

Для анализа возможных взаимодействий высшего порядка между LYPLAL1, APOC3 и SOD2, модель GMDR использовалась для анализа связи между взаимодействиями ген-ген и дислипидемией у шахтеров. После корректировки на соответствующие переменные было обнаружено, что трехфакторная (rs12137855-rs2854116-rs4880) модель имела высокую проверочную сбалансированную точность и перекрестную согласованность, но результаты теста модели не достигли статистически значимого уровня (P > 0,05), и взаимодействие между тремя генами пока нельзя считать существующим.

Анализ взаимодействия на основе модели GMDR

Однако мы проанализировали взаимодействие ПС-ген на основе модели GMDR и обнаружили, что однофакторная модель (ПС), трехфакторная модель (rs2854116-rs4880-ПС) и четырехфакторная (rs12137855-rs2854116-rs4880-ПС) модель имели наибольшую перекрестную согласованность, и результаты трех тестов моделей были статистически значимыми. Поскольку проверочная сбалансированная точность четырехфакторной модели была самой высокой, лучшей моделью была четырехфакторная модель взаимодействия.

Обсуждение результатов

С непрерывным развитием и прогрессом общества традиционная медицинская модель изменилась. Основное внимание в исследованиях факторов риска хронических неинфекционных заболеваний больше не ограничивается традиционными факторами, но постепенно включает и психосоциальные факторы. Именно поэтому профессиональный стресс начал привлекать большое внимание исследователей. В данном исследовании с помощью логистического регрессионного анализа было обнаружено, что ПС является фактором риска дислипидемии у шахтеров, что согласуется с выводами, сделанными некоторыми исследователями.

Механизмы влияния профессионального стресса

Механизм, с помощью которого ПС влияет на метаболизм липидов, не был elucidated (выяснен), и в основном рассматриваются две гипотезы. Первая заключается в том, что стресс на работе влияет на симпато-адренало-медуллярную и гипоталамо-гипофизарно-адреналовую оси организма, что стимулирует increased (повышенное) secretion (секрецию) адреналина и leads to (приводит к) abnormal (аномальному) липидному метаболизму. Другая - это косвенный behavioral pathway (поведенческий путь), где длительное пребывание в состоянии стресса может изменить восприятие потребностей индивидуумом и может производить нежелательные поведенческие модели, такие как курение и употребление алкоголя, что может lead to (привести к) дислипидемии.

Значение здоровья шахтеров

Состояние здоровья шахтеров в определенной степени влияет на национальную экономику, поэтому их физическое и психическое здоровье должно привлекать наше внимание.

Роль гена LYPLAL1

Ген LYPLAL1 кодирует белок с sequence similarity (последовательностью сходства) с человеческими ацил-протеин тиоэстеразами и обнаруживается в adipose tissue (жировой ткани). Первоначально он широко изучался как ген генетической предрасположенности к ожирению и диабету II типа, а later researchers (позднее исследователи) обнаружили, что его полиморфизм также associated with (связан с) атеросклерозом и неалкогольной жировой болезнью печени. Это связано с тем, что ген LYPLAL1 обладает активностью триглицерид липазы, которая может участвовать в процессе ингибирования degradation (деградации) TG (триглицеридов), thus affecting (таким образом влияя на) липолиз и метаболизм в организме.

Результаты исследования по LYPLAL1

Однако исследования роли гена LYPLAL1 в липидном метаболизме все еще controversial (спорны). В данном исследовании было набрано 890 шахтеров, включая 445 пациентов с дислипидемией и 445 здоровых людей из контрольной популяции. Мы проанализировали association of (связь) полиморфизма rs12137855 с дислипидемией, и не было обнаружено связи между findings (результатами). Однако мы провели cross-classification interaction analysis (перекрестный классификационный анализ взаимодействия) между ПС и полиморфизмом rs12137855 и показали, что генотип CC этого локуса в популяции с ПС reduced the risk of (снижал риск) дислипидемии, что suggests a combined effect (предполагает комбинированный эффект) между двумя факторами.

Роль гена APOC3

Ген APOC3 принадлежит к семейству белков APO и в основном обнаруживается в celiac particles (целомических частицах) и липопротеинах очень низкой плотности (ЛПОНП). Он участвует в метаболизме ЛПОНП/ЛПНП, inhibits (ингибирует) активность липопротеин липазы и reduces (снижает) катаболизм TG. Модель на животных отметила, что уровни TG были significantly increased (значительно повышены) у transgenic mice (трансгенных мышей) с сверхэкспрессией APOC3.

Исследование полиморфизма rs2854116

Исследование association of (связи) полиморфизма локуса rs2854116 с метаболическим синдромом found (обнаружило), что частота C аллеля была significantly higher (значительно выше) у пациентов с метаболическим синдромом, чем у пациентов без метаболического синдрома, и что носители C аллеля имели increased (повышенные) уровни TG и HDL-C (липопротеинов высокой плотности холестерина) по сравнению с носителями дикого генотипа, что похоже на результаты нашего исследования. Носители генотипа CC/CT в rs2854116 в APOC3 имеют significantly increased risk (значительно повышенный риск) по сравнению с теми, кто несет генотип TT, что suggests (предполагает), что C аллель локуса rs2854116 может быть associated with (связан с) развитием дислипидемии.

Взаимодействие с профессиональным стрессом

Мы further analyzed (дополнительно проанализировали) его взаимодействие с ПС и обнаружили, что существует combined effect (комбинированный эффект) ПС и локуса rs2854116: те, у кого был ПС и генотип TT/CT, имели lower risk of (более низкий риск) дислипидемии, чем те, у кого не было ПС и был генотип TT.

Роль гена SOD2 и его полиморфизма

MnSOD (Марганец супероксиддисмутаза) может играть важную роль в поддержании dynamic balance (динамического баланса) производства и устранения супероксид анион радикалов в организме путем scavenging (очистки) супероксид анион радикалов, produced in vivo (произведенных в организме). Недавние исследования pointed out (указали), что мутация rs4880 в SOD2 может lead to reduced (привести к снижению) активности MnSOD и closely associated with (тесно связана с) диабетом, атеросклерозом, ишемической болезнью сердца и tumorigenesis (опухолеобразованием).

Результаты исследования по SOD2

Однако существует few studies (мало исследований) о его связи с дислипидемией, и механизм которого не был elucidated (выяснен). В нашем исследовании мы обнаружили, что полиморфизм rs4880 был associated with (связан с) дислипидемией, и риск дислипидемии был significantly lower (значительно ниже) у тех, кто несет генотип AG/GG, что suggests (предполагает), что G аллель может быть protective factor (защитным фактором) для дислипидемии.

Взаимодействие с профессиональным стрессом

В анализе взаимодействия между ПС и SOD2 было обнаружено, что те, кто нес все три генотипа в группе ПС, имели reduced risk of (сниженный риск) дислипидемии по сравнению с группой без ПС. Это suggests (предполагает), что существует combined effect (комбинированный эффект) rs4880 и ПС.

Ограничения исследования

Поскольку распределение rs4880 в контрольной группе настоящих испытуемых не соответствовало тесту HWE (равновесие Харди-Вайнберга). Поэтому популяционная representation (репрезентативность) этого исследования limited (ограничена), и связь между rs4880 и дислипидемией needs to be further investigated (нуждается в дальнейшем исследовании).

Дополнительные ограничения

Кроме того, результаты анализа взаимодействий в этом исследовании не revealed (не выявили) какого-либо взаимодействия между ПС-rs12137855, ПС-rs2854116 и ПС-rs4880 на основе multiplicative or additive models (мультипликативных или аддитивных моделей), но взаимодействия высшего порядка между тремя генами и ПС были found (обнаружены) с помощью модели GMDR.

Специфика выборки

Из-за specificity (специфики) исследуемой популяции, женщины, включенные в это исследование, и размер выборки были small (небольшими), что привело к limited population representation (ограниченной популяционной репрезентативности). Также это исследование только explored (исследовало) взаимосвязь между тремя генами и дислипидемией и не углублялось в association between them and the components of dyslipidemia (связь между ними и компонентами дислипидемии). Необходимы дальнейшие исследования взаимосвязи между другими related genes (связанными генами), ПС и дислипидемией.

Выводы исследования

Данное исследование использует ПС и гены (LYPLAL1, APOC3 и SOD2) в качестве исследовательских переменных и исследует их связь с дислипидемией у шахтеров с точки зрения взаимодействия между окружающей средой и генетикой. Результаты показывают, что дислипидемия у шахтеров была related to (связана с) ПС и генетическими факторами. Посредством этого исследования мы revealed (раскрыли) dual regulation (двойное регулирование) факторов окружающей среды и генетических факторов на дислипидемию. В то же время это исследование provides clues (предоставляет подсказки) для понимания этиологии и механизма дислипидемии.

Доступность данных

Данные доступны по reasonable request (разумному запросу). Наборы данных, сгенерированные и проанализированные в ходе текущего исследования, не являются publicly available (общедоступными) из-за того, что другие анализы продолжаются, но доступны у соответствующего автора по reasonable request (разумному запросу).

Список сокращений

• ПС: Профессиональный стресс
• TG: Триглицериды
• MnSOD: Марганец супероксиддисмутаза
• JCQ: Опросник содержания работы
• TC: Общий холестерин
• LDL-C: Холестерин липопротеинов низкой плотности
• HDL-C: Холестерин липопротеинов высокой плотности
• D/C ratio: Соотношение требований работы и контроля
• DASH: Диетические подходы к остановке гипертонии
• ИМТ: Индекс массы тела
• HUA: Гиперурикемия
• ПЦР: Полимеразная цепная реакция
• SNP: Однонуклеотидный полиморфизм
• HWE: Равновесие Харди-Вайнберга
• AIC: Информационный критерий Акаике
• BIC: Байесовский информационный критерий
• GMDR: Обобщенное многомерное сокращение размерности
• RERI: Относительный избыточный риск взаимодействия
• AP: Attributable proportion of interaction (Приписываемая доля взаимодействия)
• ЛПОНП: Липопротеины очень низкой плотности