ВЗК и первичный билиарный холангит: причинно-следственная связь и влияние на здоровье

Причинно-следственные связи между воспалительным заболеванием кишечника и первичным билиарным холангитом: двувыборочное двунаправленное исследование менделевской рандомизации

Воспалительное заболевание кишечника (ВЗК) ассоциируется с гепатобилиарными заболеваниями. Предыдущие обсервационные исследования и исследования менделевской рандомизации (МР) предполагали причинно-следственную связь между ВЗК и первичным склерозирующим холангитом (ПСХ). Однако оставалось неясным, существует ли причинно-следственная связь между ВЗК и первичным билиарным холангитом (ПБХ) — другим аутоиммунным заболеванием печени.

Мы получили данные полногеномного поиска ассоциаций (GWAS) из опубликованных исследований GWAS для ПБХ, язвенного колита (ЯК) и болезни Крона (БК). Мы отобрали квалифицированные инструментальные переменные (ИП) на основе трех основных предположений МР. Для определения причинно-следственных связей между ЯК или БК и ПБХ были проведены двувыборочные анализы МР с использованием методов взвешенного по обратной дисперсии (IVW), MR-Egger и взвешенной медианы (WM), а также проведены анализы чувствительности для проверки устойчивости результатов. Мы также провели обратный анализ МР для выявления причинно-следственной связи между ПБХ и ЯК или БК.

Методология и дизайн исследования

Дизайн исследования включал двунаправленный менделевский рандомизационный (МР) анализ для оценки причинно-следственной связи между подтипами ВЗК (БК и ЯК) и ПБХ. Проверялись три ключевые гипотезы: (1) ИП были сильно коррелированы с подтипами ВЗК, (2) ИП были независимы от confounding факторов между подтипами ВЗК и ПБХ, (3) ИП не влияли на ПБХ через факторы, отличные от подтипов ВЗК.

Первый анализ исследовал причинно-следственную связь между подтипами ВЗК как экспозициями и ПБХ как исходом, а второй анализ исследовал обратную причинность, используя ПБХ как экспозицию и подтипы ВЗК как исходы.

Источники данных и отбор переменных

В исследовании использовались данные генетических ассоциаций из консорциума International Inflammatory Bowel Disease Genetics Consortium (IIBDGC) GWAS, который включал 42 950 случаев ВЗК и 53 536 контрольных случаев без ВЗК. В частности, были включены данные 47 745 участников с ЯК (13 768 случаев и 33 977 контролей) и 51 874 участников с БК (17 897 случаев и 33 977 контролей) европейского происхождения.

Диагностика ВЗК и его подтипов основывалась на эндоскопических, рентгенологических и гистопатологических критериях. Данные по ПБХ были получены из мета-анализа 2764 случаев и 10 475 контролей европейского происхождения, диагностированных с использованием критериев Международной классификации болезней (МКБ-10).

Данные GWAS, использованные в этом исследовании, были получены из онлайн-базы данных IEU OpenGWAS, которая предоставляет доступ к широкому спектру генетических данных. Этические комитеты каждого из участвующих центров или стран одобрили использование данных для когорт ЯК и БК, и все участники предоставили письменное информированное согласие.

Отбор однонуклеотидных полиморфизмов

В этом исследовании мы идентифицировали однонуклеотидные полиморфизмы (SNP), которые были сильно связаны с ЯК, БК и ПБХ, с полногеномной значимостью P < 5 × 10^-8. Мы установили порог r² < 0,001 и расстояние > 10 000 п.н. для исключения SNP в неравновесии по сцеплению. Мы рассчитали F-статистику для каждой инструментальной переменной, чтобы минимизировать влияние слабых ИП на причинный анализ.

F-статистика рассчитывалась по следующему уравнению: F = (R²/1 − R²)(n − k − 1/k), где n — размер выборки, а R² — дисперсия, интерпретируемая ИП. R² рассчитывалась с использованием частоты минорного аллеля (MAF) и β-значения: R² = 2MAF (1 − MAF) β². Все переменные, использованные в анализе, имели значения F больше 10.

Путем гармонизации мы также устранили неоднозначные и палиндромные SNP. Чтобы избежать потенциального плейотропии, мы использовали PhenoScanner V2 для исключения ИП, связанных с confounding факторами или факторами риска ПБХ, такими как воздействие загрязнителей окружающей среды и радиации. В общей сложности 43, 59 и 16 SNP были использованы в качестве ИП для ЯК, БК и ПБХ для последующего анализа МР.

Методы менделевской рандомизации

Мы объединили несколько статистических методов в анализе МР. Основным методом был взвешенный по обратной дисперсии (IVW), который при сбалансированной плейотропии ожидаемо стабилен. Кроме того, регрессия MR-Egger, взвешенная медиана и тест MR pleiotropy residual sum and outlier (MR-PRESSO) использовались в качестве дополнений к методу IVW для оценки причинно-следственной связи в различных условиях.

Результаты были представлены в виде отношений шансов (ОШ) и 95% доверительных интервалов (ДИ), а статистическая значимость считалась при P-значении < 0,05. Все статистические анализы были выполнены с использованием пакета TwoSampleMR в R.

Анализ чувствительности и результаты

Горизонтальная плейотропия возникает, когда ИП, связанные с экспозицией, влияют на исход через множественные факторы, отличные от экспозиции. Для оценки наличия горизонтальной плейотропии мы использовали тест перехвата MR-Egger, где значительный перехват (P < 0,05) указывает на наличие плейотропии, и результаты следует интерпретировать с осторожностью.

Мы также использовали статистику Кохрена Q для изучения гетерогенности, где значительная гетерогенность (P < 0,05) указывает на наличие гетерогенности среди включенных исследований. Для удаления горизонтальной плейотропии мы использовали тест MR-PRESSO outlier для удаления аномальных SNP (выбросов) и оценки скорректированных результатов.

Согласно методу IVW, ЯК был ассоциирован с более высоким риском ПБХ (ОШ 1,35, 95% ДИ 1,05–1,73, P = 0,02). Как регрессия MR-Egger, так и взвешенная медиана показали consistent направление, но незначимые результаты (ОШ 1,12, 95% ДИ 0,43–1,95, P = 0,824 и ОШ 1,17, 95% ДИ 0,99–1,38, P = 0,057 соответственно).

В методе IVW БК была ассоциирована с повышенным риском ПБХ (ОШ 1,18, 95% ДИ 1,03–1,36, P = 0,02). Взвешенная медиана (ОШ 1,13, 95% ДИ 0,99–1,28, P = 0,056) и регрессия MR-Egger (ОШ 1,17, 95% ДИ 0,81–1,69, P = 0,413) показали consistent направление, но статистически незначимые результаты.

Мы также провели обратный анализ МР между ПБХ и подтипами ВЗК, но метод IVW не выявил обратных причинно-следственных связей. Анализы чувствительности продемонстрировали устойчивость результатов, а анализ «исключение по одному» подтвердил, что ни один отдельный SNP не оказывал непропорционально большого влияния на оценки.

Обсуждение результатов и клиническое значение

Этиология ПБХ, аутоиммунного заболевания печени, остается неясной, и ответ на лечение часто ненадежен. Поэтому крайне важно исследовать заболевания, которые могут увеличить риск развития ПБХ. Основываясь на установленной причинно-следственной связи между ВЗК и ПСХ, это исследование исследует потенциальную причинно-следственную связь между ВЗК и ПБХ, предлагая новые insights в профилактику и лечение ПБХ.

Выявляя причинную связь между этими двумя заболеваниями, это исследование provides отправную точку для будущих исследований общих основных механизмов и потенциальных терапевтических мишеней. В конечном счете, эта работа может помочь улучшить результаты лечения пациентов и информировать клиническое принятие решений в ведении ПБХ.

Как ЯК, так и БК были связаны с различными гепатобилиарными симптомами. ПСХ является наиболее известным, а неалкогольная жировая болезнь печени (НАЖБП) — наиболее распространенным. Исследование, опубликованное в 1999 году Koulentaki M, показало, что распространенность ПБХ у пациентов с ВЗК была выше, чем в общей популяции.

Генетика является crucial фактором в ассоциации между ВЗК и ПБХ. Ассоциация ЯК и ПБХ с генами на коротком плече хромосомы 6 может подразумевать, что гены воспаления играют патогенную роль в обоих заболеваниях. Определенные варианты генов, связанные с ПБХ, могут predispose individuals к определенным инфекциям, и изучение генетических компонентов ПБХ может пролить свет на ассоциации с инфекционными агентами.

Совместное наличие генов главного комплекса гистосовместимости (МНС) в обоих заболеваниях также подчеркивает их потенциальное генетическое overlap. С точки зрения иммунологии, аутоиммунная природа ПБХ подтверждается повышенными уровнями иммуноглобулинов, активированными T-лимфоцитами и образованием иммунных комплексов, в то время как аутоиммунная природа ВЗК раскрывается аутоантителами против клеток кишечного эпителия и лейкоцитов, а также ее association с гаплотипами человеческого лейкоцитарного антигена (HLA) и ответом на терапию кортикостероидами.

Ограничения исследования и направления будущих исследований

Мы хотим выделить некоторые сильные стороны нашего исследования, а также признать некоторые его ограничения. С одной стороны, это было первое исследование, в котором использовался метод 2-выборочной МР для оценки двунаправленной причинности между ВЗК и ПБХ. Этот подход имел преимущество быть менее подверженным confounding факторам и обратной причинности по сравнению с обсервационными исследованиями и интервенционными экспериментами.

С другой стороны, мы изучили редкое клиническое заболевание ВЗК в сочетании с ПБХ новым способом, выходящим за ограничения предыдущих case reports. Исследование также имело limitations. Во-первых, из-за доступности данных мы ограничили популяцию людьми европейского происхождения. Как следствие, применение выводов этого исследования к другим популяциям должно быть осторожным.

Во-вторых, хотя удаление неравновесия по сцеплению и обнаружение плейотропии использовались при отборе и обработке ИП для минимизации и мониторинга их effects на результаты, потребовалось много работы, чтобы избежать их altogether. Кроме того, анализ МР был основан на данных суммарного уровня, и данные индивидуального уровня были недоступны. Как следствие, возможность остаточного confounding или других limitations, присущих таким данным, не может быть полностью исключена.

Наконец, хотя анализ МР может предполагать потенциальную причинно-следственную связь, он не может окончательно установить причинность. Поэтому результаты этого исследования следует интерпретировать с осторожностью и further validated через дополнительные исследования, включая экспериментальные исследования. Несмотря на эти ограничения, наше исследование provides новые insights во взаимосвязь между ВЗК и ПБХ и предлагает потенциальные avenues для дальнейшего расследования и будущих исследований.

Выводы и практические рекомендации

Это исследование представляет собой первую попытку использования анализа МР для изучения двунаправленной причинно-следственной связи между ВЗК и ПБХ. Наши findings предполагают, что ВЗК может увеличивать incidence ПБХ, но не наоборот. Эти результаты подчеркивают необходимость дальнейшего исследования основных механизмов, связывающих ВЗК с развитием ПБХ.

Понимание того, что ВЗК и ПБХ составляют взаимные факторы риска, может помочь в клиническом ведении обоих заболеваний. Когда у пациентов с ВЗК возникает печеночная недостаточность, важно определить, присутствует ли ПБХ. Улучшения в сывороточных антимитохондриальных антителах (АМА), щелочной фосфатазе (ЩФ) и гистопатологии печени могут помочь подтвердить диагноз ПБХ.

Для лучшего понимания причинной связи между ВЗК и ПБХ необходимы долгосрочные проспективные исследования. По мере прогресса исследований дальнейшее прояснение механизма behind ассоциации между этими двумя заболеваниями может помочь в клинической профилактике.