Окситоцин у подростков с аутизмом: двойные нейронные эффекты в исследовании

Двойные нейронные эффекты окситоцина у подростков с аутизмом: результаты рандомизированного исследования

Недавние открытия пролили свет на влияние окситоцина (ОТ) на социальное поведение и восприятие у лиц с аутизмом. Тем не менее, в литературе сохраняется пробел относительно потенциальных эффектов ОТ и нейронной временной динамики, связанной с его введением. Мы исследовали влияние ОТ на лиц с аутизмом с помощью магнитоэнцефалографии (МЭГ), сосредоточившись на компонентах M100, M170 и M250, связанных с социальным восприятием, которые, как правило, демонстрируют атипичные паттерны у лиц с аутизмом. В этом рандомизированном, двойном слепом исследовании МЭГ приняли участие двадцать пять подростков с аутизмом. Участники с аутизмом дважды приходили в лабораторию и в каждом сеансе получали однократную дозу интраназального ОТ или плацебо. Во время сканирования участникам было предложено идентифицировать изображения социальных и несоциальных стимулов. Кроме того, 23 подростка с типичным развитием (ТН) выполнили ту же задачу в МЭГ в качестве ориентира, что позволило нам лучше охарактеризовать нейронные области интереса и поведенческие результаты для этой возрастной группы в данной задаче. Анализ методом диаграммы направленности (sourcemodel beamformer) выявил, что ОТ усиливал нейронную активность для социальных стимулов в лобных областях во время M170. Дополнительно, в каждом из предварительно выбранных временных окон, ОТ увеличивал активацию в левом полушарии, независимо от содержания представленных стимулов. Мы предполагаем, что ОТ усиливал обработку социальных стимулов через два отдельных механизма. Во-первых, ОТ неспецифическим образом увеличивал нейронную активность, обеспечивая повышенное распределение внимания к стимулам. Во-вторых, ОТ усиливал активность M170 в лобных областях только в ответ на социальные стимулы. Эти результаты раскрывают временную динамику эффектов ОТ на ранних этапах социального и несоциального восприятия у подростков с аутизмом.

Регистрация исследования:

Данное исследование было частью проекта, зарегистрированного как клиническое исследование 27 октября 2021 года. Идентификатор ClinicalTrials.gov: NCT05096676.

Резюме

Недавние открытия пролили свет на влияние окситоцина (ОТ) на социальное поведение и восприятие у лиц с аутизмом. Тем не менее, в литературе сохраняется пробел относительно потенциальных эффектов ОТ и нейронной временной динамики, связанной с его введением. Мы исследовали влияние ОТ на лиц с аутизмом с помощью магнитоэнцефалографии (МЭГ), сосредоточившись на компонентах M100, M170 и M250, связанных с социальным восприятием, которые, как правило, демонстрируют атипичные паттерны у лиц с аутизмом. В этом рандомизированном, двойном слепом исследовании МЭГ приняли участие двадцать пять подростков с аутизмом. Участники с аутизмом дважды приходили в лабораторию и в каждом сеансе получали однократную дозу интраназального ОТ или плацебо. Во время сканирования участникам было предложено идентифицировать изображения социальных и несоциальных стимулов. Кроме того, 23 подростка с типичным развитием (ТН) выполнили ту же задачу в МЭГ в качестве ориентира, что позволило нам лучше охарактеризовать нейронные области интереса и поведенческие результаты для этой возрастной группы в данной задаче. Анализ методом диаграммы направленности (sourcemodel beamformer) выявил, что ОТ усиливал нейронную активность для социальных стимулов в лобных областях во время M170. Дополнительно, в каждом из предварительно выбранных временных окон, ОТ увеличивал активацию в левом полушарии, независимо от содержания представленных стимулов. Мы предполагаем, что ОТ усиливал обработку социальных стимулов через два отдельных механизма. Во-первых, ОТ неспецифическим образом увеличивал нейронную активность, обеспечивая повышенное распределение внимания к стимулам. Во-вторых, ОТ усиливал активность M170 в лобных областях только в ответ на социальные стимулы. Эти результаты раскрывают временную динамику эффектов ОТ на ранних этапах социального и несоциального восприятия у подростков с аутизмом.

Введение

Расстройства аутистического спектра (РАС) — это нейроразвитийные расстройства с ранним началом и высокой распространенностью, характеризующиеся в основном нарушениями социального восприятия и взаимодействия¹, включая дефициты в обработке эмоциональных выражений, распознавании лиц и идентификации социальных сигналов в различных экспериментальных парадигмах ^2–4. Несмотря на растущее число данных, свидетельствующих о качественных и количественных различиях во внимании к социальным стимулам у лиц с аутизмом, новая линия исследований предполагает, что снижение социального восприятия, описанное в литературе, не представляет собой дефицит социального восприятия, а скорее альтернативный способ интерпретации социальных сигналов, который обеспечивает хорошее социальное общение при взаимодействии друг с другом ^5–7. Эти теории утверждают, что прежние объяснения, касающиеся социальных дефицитов, являются упрощенными, и что социальное общение при аутизме действительно отличается, но не обязательно хуже. Эта линия исследований подчеркивает необходимость более точного изучения как ранних, так и поздних перцептивных процессов у лиц с аутизмом, учитывая высокую гетерогенность этой популяции. В контексте модуляции поведения в области социального общения, один из нейропептидов, играющий ключевую модулирующую роль, — это окситоцин (ОТ), естественно встречающийся гормон, вырабатываемый в двух гипоталамических ядрах у млекопитающих ^8,9. Различные исследования показали, что однократная доза ОТ может модулировать различные социальные поведения у лиц с аутизмом, такие как способности к ментализации, восприятие лиц и социальное обучение ^10–16. Несмотря на эти данные, другие исследования не смогли воспроизвести эффекты, связанные с социальным поведением ¹⁶, или предположили, что они зависят от нескольких индивидуальных параметров и черт ^16,18,19, и поэтому до сих пор неясно, кто может получить наибольшую пользу от этого и каковы специфические влияния на восприятие у лиц с аутизмом. Одно интересное научное направление в контексте ОТ и восприятия при РАС — это его влияние на ранние стадии социального восприятия и эффективности. В то время как несколько исследований с использованием методов нейровизуализации показали, что введение ОТ модулирует долгосрочную нейронную активность в социальных областях мозга и между ними ^9,20–24, большинство исследований не применяли методы с высоким временным разрешением (такие как электро- или магнитоэнцефалография) для изучения того, влияет ли ОТ на раннюю нейронную эффективность восприятия во время восприятия лиц и эмоциональных выражений. Некоторые исследования показали, что у лиц с типичным развитием (ТН) ОТ способствует нейронным ответам, чувствительным к лицам, модулируя компонент N170 ²⁵, отрицательный задний нейронный компонент, который отмечает кодирование лиц ²⁶. Другие исследования в популяции ТН не показывают эффектов ОТ на ранние компоненты во время восприятия лиц с эмоциональной окраской ²⁷ или скромный эффект на поздний положительный потенциал ^28,29. Хотя литература по эффектам острого ОТ во время социального восприятия при РАС еще более ограничена, исследования показали, что однократная доза ОТ модулирует поздние положительные потенциалы в зависимости от уровня тревожности и эндогенных уровней ОТ у человека ^30,31. Несмотря на эти обнадеживающие результаты, эти немногочисленные доказательства в основном указывают на необходимость дальнейшего изучения ранних эффектов ОТ на обработку лиц при РАС для вывода о возможных потенциальных терапевтических эффектах. Поэтому целью данного исследования было изучение влияния ОТ на ранние процессы социального восприятия у лиц с аутизмом. В частности, мы хотели изучить влияние ОТ на M100 и M170, которые играют важную роль в раннем внимании к визуальному восприятию и обработке лиц ³² и, как было установлено, имеют атипичные паттерны при РАС ^33–37. Кроме того, мы стремились изучить влияние ОТ на M250, который представляет собой лобную реакцию, возникающую во время представления лиц ^35,36 и сниженную у лиц с аутизмом ^37,38. Основываясь на предыдущих исследованиях, показывающих, что ОТ усиливает связанные с социальным поведением нейронные ответы ^22,23,39, наша основная гипотеза заключалась в том, что ОТ увеличит амплитуды этих трех компонентов в ответ на социальные стимулы.

Кроме того, используя магнитоэнцефалографию (МЭГ), которая обладает отличным временным и пространственным разрешением, мы стремились изучить влияние ОТ конкретно на социальные нейронные области, которые в данном исследовании дифференцировали социальные и несоциальные стимулы в мозге ТН. Мы предположили, что у лиц с аутизмом будет наблюдаться сниженная нейронная активность в этих областях, и что ОТ увеличит активность этих областей, чтобы они больше напоминали активность у лиц с ТН.

Наконец, в то время как большинство упомянутых выше исследований сосредоточено на эффектах ОТ у взрослых с РАС и без него, мы предлагаем исследование с учетом подросткового возраста (12–18 лет), периода, когда способность обрабатывать социальные сигналы других людей развивается и имеет важное значение. Вслед за недавними электрофизиологическими исследованиями, подчеркивающими нейронные различия в сетях обработки лиц между детством, подростковым возрастом и взрослым возрастом при РАС ⁴⁰, мы решили изучить влияние ОТ на развивающийся мозг подростков, чтобы обогатить существующие знания о потенциальном влиянии ОТ на эту возрастную группу.

Методы и материалы

Участники

После получения этического одобрения (Хельсинкская декларация) от этического комитета Министерства здравоохранения Беер-Яакова-Нес-Ционы, 32 подростков с диагнозом РАС посетили нашу лабораторию в Университете Бар-Илан дважды. Дополнительное исследование включало группу из 26 подростков с типичным развитием (ТН), которые служили ориентиром для нашей задачи в МЭГ. Эти участники посетили лабораторию только один раз и не получали никакого лечения, а только прошли процедуру МЭГ. Четыре участника, двое из группы исследования РАС и ОТ, и двое из группы ТН, не смогли завершить сессию из-за технических проблем. Семь участников, шестеро из группы исследования РАС и ОТ, и один из группы ТН, были исключены из анализа из-за высокого процента артефактов, таких как мышечные движения. Таким образом, 24 подростка с аутизмом и 23 подростка с ТН из обеих групп были включены в финальный анализ (см. Рисунок S1 в дополнительных материалах для блок-схемы CONSORT).

Подростки с аутизмом для исследования ОТ набирались через «Бейт Эхад» — клинические центры РАС Ассоциации детей из группы риска и с помощью объявлений в социальных сетях. Все участники этой группы соответствовали критериям Диагностического и статистического руководства по психическим расстройствам (DSM5) для РАС, а клинические диагнозы высокофункционального РАС были подтверждены с помощью Шкалы наблюдения за диагностикой аутизма (ADOS2) ⁴¹.

Только в исследовании ОТ при РАС мы также убедились в отсутствии сопутствующего интеллектуального нарушения (порог IQ > 80) с помощью Ускоренной шкалы интеллекта Векслера (WASI) ⁴². Все баллы WASI, представленные в статье, основывались на четырехшкальном тесте и были нормализованы до стандартных T-баллов (M = 50, SD = 10). Участники с ТН набирались через онлайн-объявления. В обоих исследованиях все участники были мужчинами в возрасте 12–18 лет, были носителями иврита и имели нормальное или скорректированное до нормального зрение (см. Таблицу 1 для демографических данных обеих групп).

Перед экспериментом все участники и их родители прошли телефонное скрининговое интервью относительно хронических заболеваний, факторов сердечно-сосудистого риска, заболеваний ЦНС, других психических заболеваний и использования запрещенных лекарств (см. дополнительные материалы для полного списка одобренных лекарств в исследовании РАС). В обоих исследованиях участники с другими нейроразвитийными состояниями, интеллектуальными нарушениями, нарушениями зрения, нарушениями слуха, историей значительной черепно-мозговой травмы или неврологического заболевания, текущим диагнозом зависимости от психоактивных веществ или металлическими имплантатами были исключены из исследования. В исследовании ТН мы не проводили оценку IQ и ADOS, однако мы исключили участников с медицинскими, неврологическими или социальными нарушениями на основе вышеупомянутого скрининга.

В начале каждого визита в лабораторию родители предоставляли информированное согласие, а участник давал устное согласие. Все участники были вознаграждены за участие. Участники исследования ОТ при РАС получили 500 шекелей, а участники исследования ТН — 150 шекелей.

Процедура

Подростки с аутизмом участвовали в рандомизированном, двойном слепом, плацебо-контролируемом исследовании эффектов ОТ. Участники исследования ОТ при РАС посещали лабораторию дважды (с интервалом примерно в одну неделю). На основании списка случайных чисел, сгенерированного компьютером, в одном из сеансов они получали ОТ, а в другом — плацебо (PL). Интраназальные дозы 40 международных единиц (МЕ) ОТ/мл были приготовлены аптекой «Мааян Хаим», Израиль. Мы использовали дозировку, зависящую от возраста, таким образом, участники в возрасте 13–18 лет получали дозу 24 МЕ (3 вдоха в каждую ноздрю), а более молодые участники (12 лет) — 16 МЕ. Через сорок пять минут после интраназального введения ^43,44 участники проходили сканирование МЭГ и подвергались цифровой регистрации положения головы. Были предоставлены общие инструкции относительно необходимости воздерживаться от движений головы или тела. Мы убедились, что все участники чувствовали себя максимально комфортно и расслабленно в этот период. Участники исследования ТН проходили ту же экспериментальную процедуру, но не получали ОТ или PL из-за этических ограничений в Израиле. Следовательно, они не являются контрольной группой для исследования ОТ при РАС. Они лишь служат ориентиром для задачи МЭГ, что позволяет нам лучше определить эффективность выполнения задачи и нейронные области интереса (НОИ).

Парадигма

Эффект ОТ на социальное восприятие оценивался с использованием хорошо валидированного теста на оценку эмоций, основанного на тесте «Чтение разума по глазам» (RMETR) ³. В этом тесте участникам предлагалось сопоставить изображения глаз человека в оттенках серого с соответствующими названиями ментальных состояний. Было показано, что у лиц с аутизмом интраназальное введение ОТ улучшает поведенческую эффективность в этом тесте ¹⁴ и усиливает связанные с социальным поведением нейронные активации, коррелирующие с эндогенным ⁴⁵ или периферическим уровнем ОТ ⁹. Здесь участники выполнили измененную версию этого теста, основанную на исследовании Гордона и др. (2013), в котором исходное контрольное условие (определение пола) было заменено изображениями транспортных средств, которые служили несоциальными контрольными стимулами. Эта версия позволяет нам протестировать социальные и несоциальные эффекты ОТ. Каждый пробный прогон начинался с фиксационного креста, на котором участникам предлагалось сосредоточить взгляд. Затем появлялось изображение на одну секунду, за которым следовало одно слово. Участники должны были решить с помощью нажатия кнопки, описывает ли слово изображение. В целом, мы представили 160 стимулов — 20 различных изображений в каждой категории с четырьмя повторениями каждого набора. Порядок блоков, стимулов и условий был случайным и сбалансированным между участниками (см. Рис. 1).

Участники располагались в положении лежа в аппарате МЭГ, и стимулы предъявлялись отраженными в зеркале на 17-дюймовом экране, расположенном на 60 см выше головы участника, с использованием программного обеспечения ePrime (версия 2.0 professional, Psychological Software Tools, USA).

Анализ данных

Поведенческий анализ

Анализ обобщенной линейной смешанной модели проводился для каждого участника с использованием программного обеспечения JAMOVI ⁴⁶. Анализ состоял из двух факторов: исследование (ОТ/PL/ТН) и условие (социальное/несоциальное). Точность (ACC) и время реакции (RT, только для правильных проб) служили зависимыми переменными. Случайный пересекающийся интервал был включен в регрессионную модель, скорректированную по кластерам. Для каждого участника в исследовании ОТ при РАС пробные сеансы (PL и ОТ) были сгруппированы для установления сравнения в рамках субъекта в каждом анализе. Наконец, мы коррелировали индивидуальные параметры (возраст, WASI и ADOS) с эффектом ОТ в каждом условии.

Предварительная обработка данных МЭГ

Проводился анализ с привязкой ко времени для изучения нейронной динамики в ответ на социальные стимулы по сравнению с несоциальными стимулами как на уровне датчиков, так и на уровне источников. Три компонента, связанные с обработкой лиц, хорошо известные в литературе, были выбраны в предварительном эксперименте: M100, M170 и M250. Первый, M100 (время: 90–140 мс), отражает первичную зрительную обработку и связан с обработкой социальных стимулов. M170 (время: 140–180 мс) специфически связан с обработкой лиц по сравнению с другими стимулами. Наконец, мы сосредоточились на rM250 (время: 220–330 мс), компоненте, представляющем нейронный ответ на повторяющуюся серию социальных стимулов, что было характером нашей парадигмы. Временные окна были выбраны на основе предыдущих исследований в области восприятия лиц ^32,47,48. Мы проверили путем ручной проверки, что выбранные временные окна включали пики компонентов как на первом, так и на втором уровне (см. Рис. 2 для среднего группового сигнала). Как на уровне датчиков, так и на уровне источников, мы использовали усредненную амплитуду нейронной активности в каждом временном окне для сравнения условий.

Активность мозга регистрировалась с помощью полномагнитной 248-канальной магнитометрической решетки (Magnes 3600WH; 4D Neuroimaging, Сан-Диего, Калифорния) внутри магнитно-экранированной комнаты. Данные были записаны в реальном времени с частотой 1017,23 Гц с полосовым фильтром от 0,1 до 400 Гц. Пять катушек были прикреплены к голове для записи положения и движений головы на протяжении всего эксперимента. Форма головы была оцифрована вручную для последующей оценки источника. Мы использовали предварительно разработанные алгоритмы для удаления артефактов сердечных сокращений, сетевого питания (50 Гц и его гармоник) и избыточного внешнего шума ⁴⁹. Эталонные катушки, расположенные над головой, использовались для удаления окружающего шума. Используя набор инструментов Fieldtrip для MATLAB ⁵⁰, данные затем были сегментированы на эпохи по 1400 мс: 400 мс до появления изображения и 1000 мс после. Сначала мы удалили каналы с продолжительными электрическими аномалиями. После применения фильтра верхних частот на 60 Гц сегменты, содержащие мышечные артефакты, были удалены путем визуальной инспекции. Наконец, все сегменты были отфильтрованы в диапазоне 1–30 Гц с добавлением 10 с. Была применена независимая компонентная анализ (ICA) (после передискретизации данных до 300 Гц) для удаления моргания глаз, движений глаз и оставшихся сердечных сокращений. Была проведена покомпонентная инспекция для отбраковки необычных проб. Наконец, все пробы были привязаны ко времени появления изображения и усреднены отдельно для каждого условия ⁵¹. Из-за сложности и размера файлов данных индивидуального сканирования. Все данные предоставляются по запросу.

Анализ событийных связанных полей (ERF)

Анализ с привязкой ко времени на уровне датчиков проводился для проверки нашей задачи и выбранных временных окон (M100, 90–140 мс; M170, 140–180 мс, и M250, 220–230 мс). Для каждого компонента ERF рассчитывались путем усреднения индивидуальных нейронных ответов по пробам для социальных и несоциальных условий отдельно. Инспекция проводилась на усредненных вызванных ответах всех участников (ТН, РАС под ОТ, РАС под PL). Для каждого временного окна выполнялись парные t-тесты между датчиками (порог α = 0,05) и корректировались для множественных сравнений с использованием кластерной пермутационной процедуры (1000 пермутаций, статистика: сумма T-значений внутри кластера). Во всех трех компонентах наш анализ выявил значительные различия в амплитуде зафиксированного нейронного ответа на социальные стимулы по сравнению с несоциальными стимулами (M100: p < 0,001; M170: p < 0,001; M250: p < 0,001) (см. Рис. 2), что указывает на то, что все они показали ожидаемую дифференциацию между социальными и несоциальными стимулами.

Анализ источников

Источники активности мозга оценивались с помощью LCMV-бимформера (linearly constrained minimum variance) ⁵² с использованием пользовательских скриптов анализа. Мы подогнали шаблон МРТ из педиатрической базы данных NIH для молодых взрослых (13–18,5 лет) ⁵³ к индивидуальным оцифрованным формам головы с помощью SPM12 (Wellcome Department of Imaging Neuroscience, University College London, London, UK). Затем мы сегментировали модель мозга на стандартную сетку 1 см и выровняли ее по атласу AAL для последующей идентификации НОИ. Мы использовали ковариацию всех данных для получения общего пространственного фильтра, который затем применялся отдельно к каждому условию. После оценки нейронной активности на уровне источников для каждого индивида, мы разделили статистический анализ на два этапа.

Эффекты ОТ на мозг у лиц с аутизмом

Наша основная цель заключалась в изучении влияния ОТ на ранние перцептивные ответы на лица у подростков с аутизмом. Используя полномазговой анализ, мы сначала исследовали взаимодействие между экспериментальными условиями и сеансами в исследовании ОТ при РАС. Для каждого вокселя мы вычли активность мозга в ответ на несоциальные пробы из активности, наблюдаемой в социальных пробах для каждой группы отдельно. Затем мы сравнили сеансы ОТ и PL с помощью t-тестов для внутрисубъективного сравнения (с коррекцией на множественные сравнения). Этот анализ проводился отдельно для каждого временного окна. Наконец, мы исследовали главный эффект ОТ, сравнивая нейронную активность в сеансах ОТ и PL поверх условий задачи в каждом компоненте интереса отдельно.

Идентификация социальных НОИ в исследовании ТН и тестирование этих областей на эффекты в исследовании ОТ при РАС

Вторичная цель данного исследования заключалась в определении социальных НОИ в этой задаче МЭГ и поиске значимых кластеров, где наблюдались более высокие уровни активации в ответ на социальные сигналы, чем на несоциальные сигналы у лиц ТН. Используя дисперсионный анализ с повторными измерениями, мы сначала проверили различия в этих НОИ между группой исследования ТН и группами исследования ОТ при РАС (см. дополнительные материалы). Далее мы исследовали эффекты ОТ только в исследовании РАС, сравнивая нейронную активность этих НОИ между сеансами PL и ОТ. Все упомянутые анализы на уровне источников в пространстве источников были скорректированы на множественные сравнения с использованием непараметрических кластерных пермутационных t-тестов (1000 пермутаций, порог α = 0,05, статистика: сумма t-значений в кластере), и результаты были скорректированы с помощью коррекции Бонферрони для множественных сравнений.

Результаты

ОТ увеличивает раннюю активацию лобных областей у лиц с аутизмом в ответ на социальные стимулы.

Для каждого компонента (M100, M170 и M250) эффекты ОТ у лиц с аутизмом были локализованы с помощью полномазгового LCMV-бимформерного анализа. Анализ выявил значительное взаимодействие между условием задачи и экспериментальным сеансом в верхних и медиальных лобных областях (p < 0,05, скорректировано) только в течение временного окна M170 (см. Рис. 3 и Таблицу 2). Пост-хок анализ показал, что разница между условиями была больше в сеансах ОТ (t(23) = 3,03, p = 0,006, d Коэна = 0,62), чем в сеансах PL (t(23) = −1,46, p = 0,16, d Коэна = −0,29). Для M100 и M250 не наблюдалось значимых эффектов взаимодействия (p = 0,6 и p = 0,83 соответственно).

ОТ усиливает раннюю нейронную активацию в левых лобных, затылочных и височных областях у лиц с аутизмом.

В дополнение к описанному выше эффекту взаимодействия, полномазговой анализ в исследовании ОТ при РАС выявил главный эффект ОТ на все три временных окна (положительные кластеры: M100: p = 0,036; M170: p = 0,03; M250: p = 0,033, скорректировано на множественные сравнения). Характер результатов был схожим: значительное увеличение активации в лобных, затылочных и височных областях только в левом полушарии во время сеанса ОТ по сравнению с сеансом PL (Рис. 4 и Таблица 3).

Усиливающий эффект ОТ при РАС также был заметен в социальных НОИ и левых и правых кластерах, которые были более активны в ответ на социальные сигналы у группы ТН (см. Рисунок S2 и Таблицу S1). Дисперсионный анализ с повторными измерениями этих областей показал главный эффект ОТ, поскольку в левом кластере ОТ (по сравнению с PL) увеличивал нейронную активацию, а в правом кластере — нет, в ответ на социальные и несоциальные сигналы (слева: F(1,23) = 4,12, p = 0,05, η² = 0,047; справа: F(1,23) = 2,7, p = 0,11, η² = 0,017). Результаты также показали главный эффект условия на правый кластер, так как в этом кластере наблюдалась более высокая нейронная активация в ответ на социальные стимулы (справа: F(1,23) = 6,83, p = 0,01, η² = 0,02; слева: F(1,23) = 2,9, p = 0,59, η² < 0,001) (см. Рис. 5). Взаимодействие не было значимым ни в одном из кластеров (слева: F(1,23) = 1,7, p = 0,02, η² = 0,002; справа: F(1,23) = 0,2, p = 0,65, η² < 0,001).

Поведенческие результаты

Анализ обобщенной линейной смешанной модели проводился как для точности, так и для времени реакции (RT). Анализ ACC включал все пробы в обоих исследованиях (80 проб на условие), в то время как анализ RT включал только пробы с правильными ответами (социальные: M = 62, SD = 5,69; несоциальные: M = 66,6, SD = 4,75).

Анализ точности выявил значимые главные эффекты условий (χ²(1) = 60,58, p < 0,001) и групп исследований (χ²(2) = 6,88, p < 0,05). Пост-хок анализ показал более высокие показатели правильных ответов в несоциальных условиях (β = 0,688, z = −7,57, p < 0,001). Мы также наблюдали значительные различия между группой исследований ТН и группами ОТ при РАС только в сеансах PL, поскольку участники ТН показали более высокие показатели точности (β = 0,788, z = −2,57, p < 0,05). Взаимодействие не было значимым (χ²(2) = 0,21, p = 0,9).

Анализ RT также выявил значимую разницу между условиями (χ²(1) = 16,97, p < 0,001), поскольку RT в несоциальных пробах были короче, чем в социальных (z = 4,12, p < 0,001). Не было обнаружено значительных различий по группам исследований (χ²(2) = 0,76, p = 0,68) или по взаимодействию (χ²(1) = 1,17, p < 0,56) (см. Рис. 6).

Была выявлена значительная положительная корреляция между поведенческой эффективностью после введения ОТ и индивидуальными показателями ADOS: чем выше балл, тем выше дифференциация между социальными и несоциальными показателями точности в сеансе ОТ (но не PL) (OT: r = 0,46, p = 0,024; PL: r = −0,15, p = 0,47, без коррекции). Не было обнаружено корреляции между эффектом ОТ и показателем WASI (OT: r = −0,04, p = 0,85; PL: r = −0,1, p = 0,65, без коррекции).

Не было обнаружено корреляции между эффективностью выполнения задачи и нейронными эффектами ОТ в лобных и задних областях (см. SI для определения НОИ), ни в социальных (лобные: r = 0,08, p = 0,7; левые задние: r = −0,1, p = 0,65; правые задние: r = −0,14, p = 0,5), ни в несоциальных пробах (лобные: r = 0,31, p = 0,13; левые задние: r = −0,24, p = 0,26; правые задние: r = −0,18, p = 0,38).

Обсуждение

Текущее исследование изучало эффекты введения ОТ на раннее внимание к социальным сигналам у подростков с аутизмом. Используя МЭГ в сочетании с введением ОТ у молодых людей с аутизмом, мы смогли выявить двухуровневый механизм, посредством которого ОТ влияет на восприятие. Во-первых, ОТ усиливал связанную с социальным поведением нейронную активность в верхних и медиальных лобных областях в течение временного окна M170. Во-вторых, ОТ усиливал нейронную активность в нескольких социальных и несоциальных областях на ранних этапах восприятия, независимо от содержания стимула. Ниже мы подробно рассмотрим каждый путь.

Первый путь: ОТ оказывает различное воздействие на социальные лобные области

Сначала мы показали, что ОТ модулирует социальное восприятие в медиальных и лобных областях. Эти области, которые, как правило, гипоактивны у лиц с аутизмом ⁵⁴, имеют решающее значение для социальных функций, таких как ментализация ⁵⁵. Это усиление активности лобных областей в ответ на социальные стимулы наблюдалось только в временном окне M170, которое, как известно, отражает когнитивные процессы распознавания и идентификации лиц ³². Таким образом, в соответствии с другими исследованиями с использованием методов нейровизуализации, показывающими более высокую связанную с социальным поведением нейронную активность после введения ОТ при РАС ^9,20,22,23, наши результаты предполагают, что ОТ обеспечивает более эффективную и точную обработку социальных сигналов и, следовательно, может улучшить способность интерпретировать эмоции других путем усиления активации в лобных областях. Гордон и др. (2013) предположили, что ОТ представляет собой усиление отношения сигнал/шум (SNR) путем увеличения активности в социальных областях и уменьшения ее в областях, менее релевантных представленному социальному восприятию. Таким образом, ОТ позволял индивидам быть более настроенными на социальные стимулы в задаче. Наши результаты частично подтверждают эту гипотезу и расширяют ее, показывая, что в лобных областях ОТ усиливает SNR даже на ранних стадиях восприятия, таких как временное окно M170.

Интересно, что лобный комплекс не был идентифицирован как релевантный для задачи в группе ТН (сравнивая социальные и несоциальные области — см. SI). Поэтому мы предполагаем, что уникальный эффект ОТ, наблюдаемый в текущем исследовании группы РАС, может отражать компенсаторный механизм, при котором острое введение ОТ рекрутирует лобные области, область, специализирующуюся на социальной интерпретации, для усиления общего социального восприятия. Это предположение требует дальнейшего изучения связей между лобной областью и задними областями и того, как они подвергаются влиянию ОТ.

Второй путь: ОТ увеличивал общее раннее внимание к визуальным стимулам

Хотя несколько теорий утверждают, что ОТ в основном усиливает значимость социальных сигналов ^18,56, наши результаты показывают, что во время M100, M170 и M250 ОТ усиливал раннюю нейронную активность в ответ как на социальные, так и на несоциальные стимулы. Одно из возможных объяснений различий между нашими результатами и ожидаемыми результатами связано с нашей способностью нацеливаться на ранние временные процессы с помощью МЭГ. Упомянутые выше теории в основном исследуют механизм ОТ посредством фМРТ, которая интегрирует раннюю и позднюю обработку в течение 2-секундного временного интервала, но использование МЭГ позволяет нам сосредоточиться на ранних этапах временной шкалы обработки, которая отражает первичные пути внимания и восприятия. Недавняя теоретическая перспектива, основанная на эволюции, — аллостатическая теория ⁵⁷ — предполагает, что ОТ облегчает раннее ощущение, обучение и прогнозирование для поддержания стабильности в меняющейся среде. Наши результаты в отношении модуляции ОТ согласуются с аллостатической теорией, поскольку мы показываем, что ОТ усиливал внимательную подготовку к текущему стимулу, независимо от его социального содержания, посредством обширного усиления нейронной активности в левых затылочных, височных и теменных областях. Эти результаты также согласуются с несколькими другими исследованиями, подчеркивающими эффекты ОТ на несоциальные функции, такие как принятие решений ⁵⁸, поведение избегания/приближения ⁵⁹ и клинические симптомы ^60–62. С этой точки зрения мы предполагаем, что одним из механизмов, посредством которых ОТ улучшает восприятие социальных стимулов у подростков с аутизмом, является, по сути, раннее и широкомасштабное повышение внимательности к обработке предъявляемых стимулов, независимо от их содержания.

В текущем исследовании ОТ мы не обнаружили значительных поведенческих различий между сеансами ОТ и PL. Эти результаты соответствуют статье Гордона и др. (2013), в которой использовалась аналогичная парадигма и не было обнаружено поведенческих эффектов ОТ. Одно из возможных объяснений этих результатов — отсутствие обратной связи на протяжении всей этой задачи, что может препятствовать способности к улучшению и обучению, которые могут усиливаться ОТ. Другое объяснение заключается в том, что мы изменили исходную задачу фМРТ, чтобы она соответствовала настройке МЭГ, и сократили количество вариантов маркировки. Это могло привести к эффекту потолка в поведенческих данных, который не мог быть улучшен введением ОТ. Несмотря на отсутствие поведенческих различий, мы считаем, что сообщаемый нулевой эффект не умаляет значимости наблюдаемых нейронных эффектов ОТ. Фактически, эти результаты подчеркивают необходимость валидации потенциального использования ОТ при РАС в сочетании с возможностями обратной связи и обучения ^9,63.

Ограничения

Хотя наше исследование предоставляет новые сведения о влиянии ОТ на раннюю обработку у подростков с аутизмом, следует учитывать несколько ограничений. Основное ограничение нашего дизайна заключается в том, что мы не могли вводить ОТ участникам в исследовании ТН из-за этических норм проведения исследований с ОТ. Мы только изучали нейронную активность подростков ТН, которые не получали ОТ, что позволило нам идентифицировать «типичные» НОИ и паттерны активности в ответ на нашу задачу и получить новую информацию о различиях между восприятием у подростков ТН и лиц с аутизмом. Однако, чтобы исключить погрешности и оценить обобщаемость, будущие исследования должны быть направлены на изучение того, какие эффекты ОТ являются исключительными для РАС, чтобы обеспечить, чтобы перевод использования ОТ основывался на более глубоком понимании его эффектов и их специфичности. Этот момент весьма актуален, особенно в свете теорий, оспаривающих классические взгляды на социальные дефициты при аутизме, утверждая, что наблюдаемые коммуникативные различия указывают на альтернативный перцептивный канал, который приносит пользу социальному общению внутри группы людей с аутизмом ⁷. Таким образом, несмотря на высокую клиническую валидацию теста «чтение разума по глазам», который мы использовали для понимания влияния ОТ на социальные функции при РАС, будущие исследования должны изучать эффекты ОТ во время реальных взаимодействий между лицами ТН и аутистами, а также во время социальных взаимодействий только между лицами с аутизмом.

Другое ограничение связано с дизайном задачи MIE, которую пришлось адаптировать к установке МЭГ. Мы изменили задание и попросили участников согласиться, соответствует ли одно слово изображению, чтобы уменьшить мышечные артефакты из-за движений глаз. В классической задаче ^9,64,65 детям предлагалось выбрать одно слово из четырех вариантов. Хотя все участники продемонстрировали надлежащую эффективность в MIE в данном исследовании, выбор ответа из нескольких вариантов мог бы позволить нам выявить связь между активностью мозга и поведением. Поэтому мы рекомендуем будущим исследованиям собирать больше данных с точки зрения временной записи и сложности задачи.

Кроме того, следует упомянуть несколько моментов, касающихся характеристик участников в текущем исследовании. Во-первых, в исследовании РАС выборка была довольно однородной и состояла из мальчиков с аутизмом с функциональными возможностями. Будущие исследования должны далее изучить влияние ОТ на выборку женщин и лиц с различными функциональными возможностями, чтобы получить представление о полном потенциальном преимуществе ОТ в популяции с аутизмом. Далее, поскольку исследование ТН использовалось исключительно для идентификации социальных НОИ, участники были выбраны в соответствии с их полом и возрастом и исключены только на основании медицинской информации и сообщений родителей. Мы призываем будущие исследования сопоставлять лиц с РАС с лицами ТН на основе других критических индивидуальных свойств, таких как IQ и социальные навыки.

Наконец, экспериментальные группы состояли как из левшей, так и из правшей. Предыдущие исследования предполагают, что у левшей наблюдается меньшая латерализация в вентральной области лицевого веретена (FFA) во время обработки лиц по сравнению с правшами ^66,67. Таким образом, возможно, что эффекты ОТ в предварительно выбранных НОИ могут различаться в зависимости от предпочтений человека в отношении руки. Эта гипотеза должна быть проверена в исследованиях с более крупными выборками, что позволит контролировать правшество.

Тем не менее, текущее исследование уникально в нескольких отношениях, поскольку оно впервые изучает эффекты ОТ на мальчиков-подростков с аутизмом с использованием МЭГ; таким образом, оно имеет важные теоретические последствия для лучшего понимания возможных клинических преимуществ ОТ в этой популяции.

Заключение

В заключение, наши выводы дополняют накапливающиеся данные о нейронных эффектах ОТ у мальчиков-подростков с аутизмом. Демонстрируя, что ОТ модулирует два ранних временных нейронных пути — как широкомасштабный внимательный путь, так и специфические процессы пути социальных сигналов — наши результаты расширяют существующую литературу относительно спецификации эффектов ОТ у лиц с аутизмом и подчеркивают важность изучения эффектов ОТ с помощью методов нейровизуализации с высоким временным разрешением. В дополнение к существующей проблеме выявления лиц, которые получат наибольшую пользу от введения ОТ, мы подчеркиваем потенциал ОТ для улучшения ранней обработки как социальных, так и несоциальных стимулов в сочетании с поведенческими методами лечения или возможностями для обучения. Этот акцент должен быть учтен при разработке оптимальных методов лечения в будущем.

Заявление об этике

Данное исследование проводилось в соответствии с рекомендациями комитета по медицинской этике Израиля и было одобрено этическим комитетом Министерства здравоохранения Беер-Яаков-Нес-Циона в соответствии с Хельсинкской декларацией. Перед началом сеансов родители участников получили форму информированного согласия (подробности о клинической регистрации можно найти на www.clinicalTrial.gov, уникальный идентификатор: NCT05096676, зарегистрировано как клиническое исследование 27 октября 2021 года).